Jean-Marc Stéphan
Acupuncture
expérimentale et syndrome des ovaires
polykystiques
Résumé : Le syndrome des ovaires polykystiques, encore
appelé syndrome de Stein-Leventhal, associe anovulation, stérilité, obésité,
hirsutisme et différents troubles hormonaux (hyperandrogénisme..) chez les
femmes en âge de procréer. La médecine expérimentale va essayer de clarifier
les mécanismes d’action physiopathologique de l’acupuncture. Plusieurs voies
ont été explorées : Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique
et ovarienne, nerve growth factor (NGF) et système nerveux sympathique,
endothéline-1, flux sanguin ovarien et
enfin action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.
L’électroacupuncture entraîne un effet sur chacune de ces voies.
Mots-clés : électroacupuncture – revue - syndrome des
ovaires polykystiques – CRH – NGF - endothéline-1 – physiopathologie - axe
hypothalamo-hypophysaire - bêta-endorphines - système nerveux sympathique
Summary
: Polycystic ovary syndrome (PCOS), still called
Stein-Leventhal‘s syndrome, is a complex endocrinological disorder, associated
with ovulatory dysfunction, infertility, obesity, hirsutism and various
hormonal disorders (hyperandrogenism..) among women in age to procreate. Experimental medicine will try to clarify
the mechanisms physiopathological of acupuncture. Several ways were explored : hypothalamic and ovarian
Corticotropin-releasing hormone (CRH), nerve growth Factor (NGF) and nervous
system sympathetic nerve, endothelin-1, ovarian blood flow and finally action
of beta-endorphins on axis hypothalamic-pituitary. The electro-acupuncture involves an effect on each one of these
ways.
Key
words : acupuncture – review - hypothalamic-pituitary-ovarian axis -
beta-endorphins - Polycystic ovary syndrome – PCOS – CRH – NGF - endothelin-1 – physiopathology - sympathetic
system
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), encore
appelé syndrome de Stein-Leventhal demeure une des causes les plus
communes de l'anovulation chez les femmes en âge de procréer. L'association
d'une spanioménorrhée ou d'une aménorrhée, d'un problème de stérilité,
d'un hirsutisme, d'une obésité, avec des taux hormonaux sériques anormalement
élevés d'androgènes (testostérone, déhydroépiandrostérone, androstènedione,
et dihydrotestostérone) et/ou d'hormone lutéinisante (LH), et la démonstration
histologique ou échographique de la présence de deux gros ovaires
polykystiques, sont les principales caractéristiques du syndrome des
ovaires polykystiques (SOPK). L'étiologie reste mal connue et multifactorielle.
Des études objectivent que l'hyperinsulinisme ou une résistance à
l'insuline en serait une des causes [
[1]
,
[2]
,
[3]
]. D'autres études montrent que ce syndrome
est associé à une hyperactivité du système nerveux sympathique pouvant
être secondaire à l'hyperinsulinémie [
[4]
,
[5]
], mais aussi par le fait que l'innervation
par des fibres nerveuses cathécolaminergiques est plus dense dans
les ovaires liés aux SOPK que dans les ovaires normaux [
[6]
,
[7]
].
Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne
Nous savons que la CRH au niveau hypothalamique active
les surrénales par l'intermédiaire de la sécrétion de l'ACTH hypophysaire
entraînant donc une production excessive d'androgènes en cas de syndrome
des ovaires polykystiques. La CRH est
présente aussi au niveau des cellules de la thèque intra-ovarienne
et joue ici un rôle autocrine / paracrine dans l'inhibition de la
synthèse de stéroides ovariens. Les ovaires normaux présentent une
concentration plus élevée en CRH que les ovaires polykystiques, suggérant
que ce neuropeptide joue un rôle de normalisation dans une ou plusieurs
des diverses fonctions de cette gonade, telles que la maturation folliculaire,
l'ovulation, la régression luthéale, les réactions inflammatoires
via les cytokines (interleukine-1) en rapport avec la physiologie
ovarienne, et/ou la biosynthèse ovarienne stéroïde. In vitro, le CRH
d'origine ovarienne inhibe la production d'estrogènes FSH-dépendante
des cellules de la granulosa de rat et d'humain. Cet effet semble
être lié à l'inhibition de l'activité d'aromatisation. D'autre part,
en fonction de la concentration en CRH, la production d'estrogènes
sera variable et pourra être diminuée de 25 à 50% [
[8]
]. In vivo, Muramatsu et coll. confirme que
le CRH d'origine ovarienne a la capacité d'inhiber la biosynthèse
ovarienne stéroïdienne [
[9]
]. Par ailleurs, sa concentration et localisation
diminuées dans les ovaires polykystiques semblent liées à la biosynthèse
accrue d'androgènes par la thèque [
[10]
]. La concentration de CRH (corticotropin-releasing hormone)
dans le cerveau, les glandes surrénales et les ovaires a été étudiée
chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du
valérate d'estradiol (OPK), paradigme le plus proche du SOPK humain.
La concentration de CRH était plus élevée de manière statistiquement
significative au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire
aussi bien chez les rates OPK que dans le groupe OPK bénéficiant de
12 séances d'électroacupuncture (EA) par rapport au groupe témoin
sain, indiquant une augmentation de l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Mais, la concentration de CRH dans les ovaires était
significativement réduite dans le groupe OPK-EA comparé au groupe
contrôle OPK sans électroacupuncture. Tout ceci indique que l'EA répétée
peut changer l'état neuro-hormonal dans les ovaires [
[11]
]. Bref, en cas de SPOK l'action de l'électroacupuncture,
stimulant la production de CRH d'origine hypothalamique activerait
la production d'androgènes mais celle-ci par un effet de rétroaction
de la CRH d'origine ovarienne, mettant en jeu une diminution de l'inhibition
des aromatases, serait modulée d'une manière cybernétique avec production
au final d'estrogènes (voir figure 1).
Figure 1. Action de l'électroacupuncture sur
la CRH dans le syndrome des ovaires polykystiques
Nerve growth factor, Endothéline-1
et système nerveux sympathique L'hyperactivité dans le système nerveux sympathique
a été aussi étudiée par l'intermédiaire du NGF (nerve growth factor)
qui appartient à la classe des facteurs de croissance neurotrophiques.
C'est une cytokine, polypeptide d'environ 100 acides aminés, synthétisée
dans diverses zones du cerveau, le cortex cérébral, l'hippocampe,
le bulbe olfactif. Elle est captée par les neurones cholinergiques
qui la transportent jusqu'aux noyaux cellulaires. Le NGF augmente
l'activité de la choline acétyl-transférase responsable de la synthèse
d'acétylcholine et inhiberait la dégénérescence des neurones cholinergiques
notamment. Le NGF est connu comme neurotrophine du système nerveux
sympathique mais aussi sensoriel et améliore l'activité des catécholamines. Des concentrations plus élevées de NGF ont été trouvées
de manière statistiquement significative dans les ovaires et les glandes
surrénales dans le groupe des rates présentant des ovaires polykystiques
induits par du valérate d'estradiol (OPK) comparé à celui du groupe
témoin injecté avec de l'huile ou du NaCl. L'électroacupuncture (EA) est connue pour réduire l'hyperactivité
dans le système nerveux sympathique.
Pour ces diverses raisons, les effets de l'EA (12 traitements,
approximativement 25 minutes chacun pendant plus de 30 jours) ont
été étudiés chez les rates OPK (figure 2).
L'étude a permis de montrer que l'EA à basse fréquence
(2 Hz) n'entraîne aucune amélioration morphologique du groupe OPK-EA
par rapport aux autres groupes. Par contre, l'EA inhibe l'hyperactivité
du système nerveux sympathique en diminuant de manière statistiquement
significative les concentrations de NGF dans les ovaires du groupe
de rates OPK par rapport au groupe de celles non traitées par électroacupuncture
ou du groupe témoin [
[12]
]. L'équipe suédoise de Stener-Victorin en 2003 a de nouveau
observé l'effet des traitements répétés de l'électroacupuncture (EA)
chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par
du valérate d'estradiol (OPK). L'électroacupuncture module la
concentration du NGF (Nerve Growth Factor)
dans les ovaires ainsi que la corticolibérine (CRH corticotropin-releasing
hormone) au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN).
Dans cette étude, a été évaluée l'hypothèse que des traitements répétés
d'électroacupuncture à des fréquences alternées de 2 Hz et 80Hz au
niveau de la zone métamérique correspondant à l'innervation ovarienne
module l'activité du système nerveux sympathique chez les rats avec
OPK. Ceci a été réalisé en analysant l'endothéline-1 (ET-1), un puissant
vasoconstricteur impliqué dans les fonctions ovariennes, ainsi que
la NGF et l'expression par l'ARNm de la NGF également impliqués dans
le processus physiopathologique des ovaires polykystiques stéroïdes-induits. Le principal résultat de cette étude est que les concentrations
d'ET-1 dans les ovaires sont de manière statistiquement significative
(p < 0,05) inférieures dans le groupe OPK recevant l'EA par rapport
au groupe contrôle en bonne santé. Cependant, dans l'hypothalamus
les concentrations ET-1 se sont avérées sensiblement plus élevées
dans le groupe OPK recevant l'EA que dans le groupe contrôle (voir
tableau I).
Tableau extrait de « Reprod Biol Endocrinol. 2003;
1 (1): 33 » ; http://www.rbej.com/content/1/1/33
Les concentrations ovariennes de NGF étaient significativement
plus hautes (p < 0,001) dans le groupe OPK comparé au groupe contrôle
en bonne santé, et ces concentrations diminuent de manière statistiquement
significative (p < 0,05) après des traitements répétés d'EA par
rapport à ceux du groupe OPK jusqu'à atteindre les concentrations
du groupe contrôle en bonne santé (tableau II).
Tableau extrait de Reprod Biol Endocrinol. 2003;1(1):33 ;
http://www.rbej.com/content/1/1/33
En conclusion, ces résultats indiquent que l'EA module
l'état neuro-endocrinologique des ovaires, très probablement en modulant
l'activité du système sympathique dans les ovaires, qui peut être
un facteur dans l'entretien des ovaires polykystiques stéroïdes-induits
[
[13]
]. On sait donc que le NGF (Nerve Growth Factor) est impliqué
dans la pathogénie du SOPK [
[14]
,
[15]
]. En 2004, dans une autre étude, ce syndrome
a été expérimentalement induit par une injection intra-musculaire
de 4 mg de valérate d'estradiol chez la rate, afin de déterminer si
l'électroacupuncture pouvait affecter l'ovaire polykystique. Le point
d'acupuncture RA6 (sanyinjiao)
a été stimulé pour déterminer l'efficacité de l'électroacupuncture
dans l'expression de la protéine du NGF.
Pendant la période expérimentale de 8 semaines, un groupe de
rats a été traité par électroacupuncture deux fois par semaine ; ce
groupe a été comparé à un groupe sain contrôle et à un groupe estradiol-injecté
non soumis à l'électroacupuncture. Au soixantième jour, l'expression
de la protéine NGF a été examinée par des méthodes immuno-histo-chimiques
au niveau des ovaires, des glandes surrénales et au niveau du cerveau.
Le traitement à l'estradiol induit un aspect net d'ovaires
polykystiques, et a été associé à une augmentation importante de l'expression
de la NGF dans les ovaires, les glandes surrénales et le cerveau.
Or, le traitement électroacupunctural a en partie inversé l'augmentation
de NGF, en particulier dans les ovaires, mais pas dans le cerveau.
Ces données prouvent donc que l'électroacupuncture affecte l'implication
du NGF dans le dysfonctionnement ovarien [
[16]
] et confirment les travaux de l'équipe suédoise
de Stener-Victorin [13
].
Flux
sanguin ovarien
Comme nous l'avons vu précédemment le système nerveux
sympathique est impliqué dans la physiopathologie du syndrome des
ovaires polykystiques. De
plus l'ovaire est une glande très richement vascularisée et le maintien
d'un flux sanguin ovarien est important dans le processus de l'ovulation.
Les nerfs du système sympathique apparaissent être impliqués distinctement
dans le contrôle et la régulation de l'activité ovarienne [
[17]
]. Et même plus, les nerfs sympathiques ovariens
sont des régulateurs importants du flux sanguin ovarien. Les travaux de Stener-Victorin et coll. [
[18]
] ont, de ce fait, mis en évidence le rôle
crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien
chez les rates. Ainsi, le flux sanguin ovarien (FSO) a été étudié
par débitmètre laser doppler et mesure de la pression artérielle en
réponse à la stimulation électroacupuncturale à différentes fréquences
et intensités chez des rats anesthésiés. Deux fréquences de 2 Hz (basse
fréquence) et 80 Hz (haute fréquence) avec 3 intensités différentes
de 1,5mA, 3 et 6 mA ont été appliquées pendant 35 secondes sur des
aiguilles d'acupuncture implantées sur des muscles abdominaux et de
hanche. Le flux sanguin ovarien a été mesuré sur la surface de l'ovaire
gauche. L'électroacupuncture (EA) à haute fréquence à 1,5 mA et l'EA
à haute fréquence à 3 mA n'ont eu aucun effet sur le flux ou la pression
artérielle moyenne (PAM). L'EA de basse fréquence à 3 et 6 mA a permis
d'obtenir une augmentation statistiquement significative du flux sanguin
ovarien. En revanche, l'EA à haute fréquence avec une intensité de
6 mA a entraîné une diminution significative du flux sanguin ovarien,
suivi d'une diminution de la pression artérielle moyenne sanguine.
Après section des nerfs sympathiques ovariens, les augmentations du
FSO en réponse à l'EA de basse fréquence à 3 et 6 mA ont été totalement
supprimées, et la réponse à 6 mA a montré une tendance à diminuer,
probablement en raison des diminutions concomitantes de la pression
artérielle moyenne. Les réponses diminuées du FSO et de la pression
artérielle moyenne sanguine à l'EA à haute fréquence à 6 mA demeurent
après la sympathectomie ovarienne. En conclusion, il est prouvé que
la stimulation EA à basse fréquence augmente le flux sanguin ovarien,
comme réponse réflexe par l'intermédiaire des nerfs sympathiques ovariens,
tandis que la stimulation EA à haute fréquence diminue le FSO. La même procédure de travail a été ensuite reprise
chez des rates avec des ovaires polykystiques stéroides-induits expérimentalement
par une injection de valérate d'estradiol (OPK). Le but était d'étudier
si l'électroacupuncture (EA) à différentes fréquences et intensités
pouvait améliorer le flux sanguin ovarien (FSO) chez la rate à OPK. Le groupe des rats de contrôle a bénéficié
d'une injection d'huile. L'implication des deux nerfs sympathiques
ovariens : le nerf ovarien supérieur (NOS) et le plexus
nerveux ovarien (PNO) dans les réponses au maintien du flux sanguin
ovarien a été élucidé par section des deux nerfs NOS et PNO dans le
groupe OPK et de contrôle. Le flux sanguin ovarien (FSO) a été mesuré
par débitmétrie doppler à laser avec mesure de la pression artérielle
comme dans le précédent travail réalisé par la même équipe suédoise
en 2003. L'EA de basse fréquence (2 Hz) aux intensités de 3 et 6 mA
a permis d'obtenir des augmentations statistiquement significatives
du flux sanguin ovarien dans le groupe contrôle par rapport au flux
ovarien basal. Dans le groupe OPK, les augmentations du FSO étaient
significatives seulement en stimulant avec l'EA de basse fréquence
à 6 mA. Après section des nerfs sympathiques ovariens, l'augmentation
du FSO qui avait été induite par EA de basse fréquence dans les deux
groupes a été abolie, indiquant l'implication des nerfs sympathiques
ovariens dans la réponse du FSO. L'EA à haute fréquence (80 Hz) à 6 mA diminue de manière
statistiquement significative à la fois le FSO et la pression artérielle
moyenne dans le groupe de contrôle comparé aux mesures basales. Dans
le groupe OPK, la même stimulation produit les diminutions semblables
de la pression artérielle moyenne (PMA), mais pas du FSO. En conclusion,
la stimulation EA de basse fréquence avec une intensité forte (6 mA)
augmente le flux sanguin ovarien chez les rats avec ovaires polykystiques
stéroïdes-induits tandis qu'une intensité moins forte (3 mA) induit
des changements similaires dans le groupe contrôle. La section des
nerfs sympathiques ovariens suppriment cette augmentation du FSO dans
les deux groupes d'étude, ce qui suggère l'implication des nerfs sympathiques
ovariens (voir figure 3).
Bêta-endorphines
et système immunitaire
La même équipe en 2004, après avoir démontré que l'hyperactivité
du système nerveux sympathique était impliquée dans la pathogénie
des ovaires polykystiques stéroïdes-induits (OPK) chez la rate a étudié
d'une part, les concentrations de bêta-endorphines hypothalamique
et plasmatique et d'autre part les altérations et l'activité des populations
des cellules immunes circulantes. Les traitements d'électroacupuncture
(EA) répétés à basse fréquence (2 hertz) sont connus pour moduler
la libération de bêta-endorphines et les réponses immunitaires, ainsi
que l'activité du système nerveux autonome. L'EA à basse fréquence
a été appliquée en séances de 25 minutes pendant
plus de 30 jours. Les concentrations de bêta-endorphines hypothalamiques
et plasmatiques ainsi que la fréquence des cellules lymphocytaires
CD4+ T et des cellules CD8+ T étaient significativement plus basses
dans le groupe contrôle des rats OPK par rapport au groupe témoin
de rates huile-injectée. Suite aux traitements répétés d'EA chez les
rates OPK, les concentrations de bêta-endorphines dans l'hypothalamus
ont augmenté alors de manière statistiquement significative. En conclusion,
ces résultats prouvent que les systèmes bêta-endorphinique et immunitaire
sont sensiblement altérés chez les rates avec ovaires polykystiques
stéroïdes-induits et que les traitements répétés d'EA peuvent reconstituer
certaines de ces perturbations [
[19]
]. Et on le sait déjà, la libération centrale
des bêta-endorphines, en inhibant la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin
hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) favorisera ainsi
l'ovulation [
[20]
]. En conclusion, la médecine expérimentale nous offre
plusieurs voies d'approche pour expliquer les mécanismes physiopathologiques
du syndrome des ovaires polykystiques et de son traitement par électroacupuncture
(figure 4). Bien sûr, cela n'est pas suffisant pour affirmer avec
certitude qu'un traitement acupunctural puisse être une meilleure
alternative à un traitement classique pharmacologique. Néanmoins,
les chinois n'hésitent pas à promouvoir ces méthodes dans les hôpitaux
d'obstétrique et de gynécologie, comme ils le font par exemple, à
Shanghai depuis de nombreuses années [
[21]
].
Figure 4. Mécanismes physiopathologiques de l'effet de l'électroacupuncture dans le syndrome des ovaires polykystiques
[1]
. Hopkinson ZE, Sattar N, Fleming R, Greer IA. Polycystic
ovary syndrome: the metabolic syndrome comes to gynaecology. Br
Med 1998;J 317:329332
[2]
. Ek I, Arner P, Bergqvist A, Carlström K, Wahrenberg H. Impaired adipocyte
lipolysis in nonobese women with the polycystic ovary syndrome:
a possible link to insulin resistance? J Clin Endocrinol Metab
1997;82:11471153
[3]
. Ek I, Arner P, Ryden M, Holm C, Thorne A, Hoffstedt J, Wahrenberg H.
A unique defect in the regulation of visceral fat cell lipolysis
in the polycystic ovary syndrome as an early link to insulin resistance.
Diabetes 2002 Feb;51(2):484-92.
[4]
.
Faulds G, Ryden M, Ek I, Wahrenberg H, Arner P. Mechanisms behind lipolytic catecholamine resistance of subcutaneous
fat cells in the polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(5):2269-73.
[5]
. Garcia-Rudaz C, Armando I, Levin G, Escobar ME, Barontini M. Peripheral
catecholamine alterations in adolescents with polycystic ovary syndrome.
Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49(2):221-8.
[6]
. Semenova, II: Adrenergic innervation of the ovaries in Stein-Leventhal
syndrome Vestn Akad Med Nauk SSSR 1969;24:5862.
[7]
. Heider, U, Pedal, I, & Spanel-Borowski, K: Increase in nerve fibers
and loss of mast cells in polycystic and postmenopausal ovaries
Fertil Steril 2001;75:11411147.
[8]
. Calogero AE, Burrello N, Negri-Cesi P, et al. Effects of corticotropin-releasing
hormone on ovarian estrogen production in vitro. Endocrinology 1996;137:41614166.
[9]
. Muramatsu Y, Sugino N, Suzuki T, Totsune K, Takahashi K, Tashiro A, Hongo
M, Oki Y, Sasano H. Urocortin and corticotropin-releasing factor
receptor expression in normal cycling human ovaries.J Clin Endocrinol
Metab 2001;86(3):1362-9.
[10]
. Mastorakos G, Scopa CD, Vryonidou A, Friedman TC, Kattis
D, Phenekos C, Merino MJ, Chrousos GP. Presence
of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in normal and
polycystic human ovaries.J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4):1191-7.
[11]
. : Effects
of electro-acupuncture on corticotropin-releasing factor in rats
with experimentally-induced polycystic ovaries Neuropeptides
2001;35:227231.
[12]
. Stener-Victorin E, Lundeberg T, Waldenstrom U, Manni L, Aloe L, Gunnarsson
S, Janson PO. Effects of electro-acupuncture
on nerve growth factor and ovarian morphology in rats with experimentally
induced polycystic ovaries. Biol Reprod 2000;63(5):1497-503.
[13]
. Stener-Victorin E, Lundeberg
T, Cajander S, Aloe L, Manni L, Waldenstrom U, Janson PO. Steroid-induced
polycystic ovaries in rats: effect of electro-acupuncture on concentrations
of endothelin-1 and nerve growth factor (NGF), and expression of
NGF mRNA in the ovaries, the adrenal glands, and the central nervous
system.Reprod Biol Endocrinol 2003;1(1):33.
[14]
. Dissen GA, Lara HE, Leyton V,
Paredes A, Hill DF, Costa ME, Martinez-Serrano A, Ojeda SR. Intraovarian
excess of nerve growth factor increases androgen secretion and disrupts
estrous cyclicity in the rat. Endocrinology 2000;141(3):1073-82.
[15]
. Lara HE, Dissen GA, Leyton V, Paredes A, Fuenzalida H, Fiedler JL, Ojeda
SR. An increased intraovarian
synthesis of nerve growth factor and its low affinity receptor is
a principal component of steroid-induced polycystic ovary in the
rat. Endocrinology 2000;141(3):1059-72.
[16]
. Bai YH, Lim SC, Song CH, Bae CS, Jin CS, Choi BC, Jang CH, Lee SH, Pak
SC. Electro-acupuncture reverses nerve growth factor abundance in
experimental polycystic ovaries in the rat. Gynecol Obstet Invest
2004;57(2):80-5.
[17]
. Ahmed CE, Dees WL, Ojeda SR. The immature rat ovary
is innervated by vasoactive intestinal peptide VIP)-containing fibers
and responds to VIP with steroid secretion. Endocrinology 1986;118(4):1682-9.
[18]
. Stener-Victorin E, Kobayashi R, Kurosawa M. Ovarian
blood flow responses to electro-acupuncture stimulation at different frequencies and intensities in anaesthetized
rats. Auton Neurosci 2003;108(1-2):50-6.
[19]
. : Immunity and beta-endorphin concentrations in hypothalamus and
plasma in rats with steroid-induced polycystic ovaries; effect of
low frequency electro- acupuncture Biol
Reprod 2004,70:329333 [20]. Chen BY, Yu J.Relationship between blood radioimmunoreactive beta-endorphin and hand skin temperature during the electro-acupuncture induction of ovulation. Acupunct Electrother Res 1991;16(1-2):1-5.
[21]
. Yu J. [Integrated traditional Chinese and western medicine should make
new contribution to the reproductive health of women].Zhong Xi Yi
Jie He Xue Bao 2004;2(2):83-5.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
