{"id":456,"date":"2025-08-25T08:49:10","date_gmt":"2025-08-25T08:49:10","guid":{"rendered":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/?p=456"},"modified":"2025-09-06T09:02:36","modified_gmt":"2025-09-06T09:02:36","slug":"neuropathies-peripheriques-induites-par-la-chimiotherapie-mecanismes-daction-de-lacupuncture-dans-la-sensibilisation-peripherique-et-centrale","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/?p=456","title":{"rendered":"Neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques induites par la chimioth\u00e9rapie : m\u00e9canismes d\u2019action de l\u2019acupuncture dans la sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique et centrale"},"content":{"rendered":"
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\"Crabe
Crabe Fant\u00f4me Atlantique (ocypode quadrata) \u2013 Parque Nacional Sierra Nevada de Santa Marta- Colombie.<\/figcaption><\/figure>\n<\/div>\n\n\n


R\u00e9sum\u00e9 : <\/strong>La neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique chimio-induite (NPCI), d\u00e9finie par des dommages du syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique engendr\u00e9s par les agents anticanc\u00e9reux engendre des troubles \u00e0 type de douleurs neuropathiques, des sympt\u00f4mes moteurs mais aussi des troubles trophiques. La douleur neuropathique r\u00e9sulte d\u2019un m\u00e9canisme de sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique et centrale. Comme le montrent les nombreuses \u00e9tudes acupuncturales exp\u00e9rimentales sur mod\u00e8le animal de neuropathie, le contr\u00f4le de la douleur peut s\u2019effectuer par modulation de diff\u00e9rentes mol\u00e9cules comme l\u2019ad\u00e9nosine, la substance P, les peptides opio\u00efdes endog\u00e8nes, les r\u00e9cepteurs vanillo\u00efdes 1 (TRPV1), le calcitonin gene-related peptide (CGRP), les r\u00e9cepteurs glutamiques NMDA, les cytokines pro-inflammatoires TNF-\u03b1, IL-6, IL-1\u03b2, les m\u00e9talloprot\u00e9ases matricielles MMP-9 et MMP-2, les prostaglandine E2 (PGE2), les d\u00e9riv\u00e9s r\u00e9actifs de l’oxyg\u00e8ne (reactive oxygen species, ROS) etc. Mots-cl\u00e9s<\/strong> : douleur neuropathique – neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique chimio-induite \u2013 acupuncture – sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique et centrale.<\/p>\n\n\n\n

Summary:<\/strong> Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), defined by peripheral nervous system damage caused by anticancer agents leads to disorders as neuropathic pain, motor symptoms but also trophic disorders. Neuropathic pain results from a peripheral and central sensitization mechanism. As shown in many experimental studies in acupuncture using animal model of neuropathy, pain control may be performed by modulation of different molecules such as adenosine, substance P, endogenous opioid peptides, vanilloid receptor 1 (TRPV1), calcitonin gene-related peptide ( CGRP), glutamic NMDA receptors, pro-inflammatory cytokines TNF-\u03b1 , IL-6, IL-1\u03b2 , matrix metalloproteinases MMP-9 and MMP-2, prostaglandin E2 (PGE2), reactive oxygen species (reactive oxygen species, ROS..). Keywords:<\/strong> Neuropathic Pain – chemotherapy-induced peripheral neuropathy – acupuncture – peripheral and central sensitization.<\/p>\n\n\n\n

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La neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique chimio-induite (NPCI) est d\u00e9finie par des dommages du syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique engendr\u00e9s par les agents anticanc\u00e9reux comme les sels de platine (oxaliplatine, carboplatine, cisplatine), les taxanes (paclitaxel, doc\u00e9taxel, cabazitaxel) et \u00e9pothilone, les alcalo\u00efdes de la pervenche (les vinca-alcalo\u00efdes : vincristine, vinblastine, vinorelbine, vind\u00e9sine), la bort\u00e9zomib, l\u2019\u00e9ribuline, la thalidomide et la l\u00e9nalidomide, la doxorubicine [1-4]. Ces neuropathies se distinguent par la sym\u00e9trie des troubles neurologiques et leur pr\u00e9dominance distale sans aucune syst\u00e9matisation tronculaire ou radiculaire. L\u2019atteinte porte sur les divers types de fibres sensitives, motrices et v\u00e9g\u00e9tatives. Cependant, la plupart des sympt\u00f4mes de la NPCI correspondent \u00e0 un tableau clinique de polyneuropathie sensitive engendrant perte de sensibilit\u00e9, paresth\u00e9sies, dysesth\u00e9sies, sensations de br\u00fblures. Des sympt\u00f4mes moteurs comme les crampes, les fasciculations, l\u2019amyotrophie mais aussi des troubles trophiques peuvent \u00eatre \u00e9galement retrouv\u00e9s. Cela affecte essentiellement une distribution \u00e0 progression distale vers les orteils et les doigts (figure 1) correspondant au syndrome mains-pieds, mais peut aussi toucher la r\u00e9gion p\u00e9ribuccale ou la face.<\/p>\n\n\n

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 <\/strong>Figure 1.<\/strong> R\u00e9partition de l\u2019atteinte thermoalgique dans les polyneuropathies axonales ascendantes progressives [[5]].<\/p>\n\n\n\n

En outre, la NPCI chez la plupart des patients n’est que partiellement r\u00e9versible et peut persister longtemps apr\u00e8s que la chimioth\u00e9rapie soit achev\u00e9e [[6]]. C\u2019est un des effets ind\u00e9sirables dose-limitant majeurs de la chimioth\u00e9rapie pouvant conduire non seulement \u00e0 la perte de la fonction physique associ\u00e9e \u00e0 une diminution de la qualit\u00e9 de vie et des difficult\u00e9s dans les activit\u00e9s quotidiennes, mais pouvant \u00e9galement entra\u00eener la r\u00e9duction et\/ou retarder la dose d\u2019administration, voire m\u00eame dans le pire des cas l\u2019arr\u00eat de la th\u00e9rapeutique anticanc\u00e9reuse [[7]].<\/p>\n\n\n\n

 Physiopathologie de la neurotoxicit\u00e9<\/strong><\/h1>\n\n\n\n

 Le m\u00e9canisme de la neurotoxicit\u00e9 des agents anticanc\u00e9reux commence \u00e0 \u00eatre mieux connu. La neuropathie peut r\u00e9sulter de diverses causes : atteinte du transport m\u00e9di\u00e9 par des microtubules au niveau des axones ; d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence axonale distale [[8]] ; changement morphologique des noyaux des neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale (GRD) ; alt\u00e9ration du fonctionnement des mitochondries dans les axones, accumulation intra-axonale du sodium et du calcium du fait de la perturbation des canaux ioniques voltage-d\u00e9pendants sodium\/potassium [2,9]]. L\u2019atteinte neurotoxique d\u00e9pend du type de chimioth\u00e9rapie (figure 2). Ainsi chez des rats trait\u00e9s \u00e0 la vincristine, on observera une atteinte du transport axonal r\u00e9trograde des fibres my\u00e9linis\u00e9es non nociceptives A\u03b2. L\u2019oxaliplatine engendre des atteintes des noyaux des neurones des GRD, des canalopathies du canal sodique Nav, mais aussi des r\u00e9cepteurs thermiques au froid de la famille des transient receptor potential (TRP : TRPM8 et TRPA1). Le paclitaxel engendre quant \u00e0 lui une alt\u00e9ration du fonctionnement mitochondrial des axones mais aussi des canaux calciques.<\/p>\n\n\n

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Figure 2<\/strong>. Les principaux effets neurotoxiques des chimioth\u00e9rapies selon l\u2019apport des mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux [2,3,9].<\/p>\n\n\n\n

  Physiopathologie de la douleur neuropathique<\/strong><\/h1>\n\n\n\n

La douleur nociceptive survient lorsqu\u2019en p\u00e9riph\u00e9rie, il y a un exc\u00e8s de stimuli intenses aigus (plaie, traumatisme, br\u00fblure, l\u00e9sion etc.), voire chroniques comme les rhumatismes ou le cancer. Le message douloureux engendr\u00e9 par les nocicepteurs est transmis par les voies sensitives extra-lemniscales jusqu\u2019au cortex c\u00e9r\u00e9bral, provoquant alors sa perception localis\u00e9e au territoire atteint. A l\u2019inverse, la douleur neuropathique (encore appel\u00e9e de d\u00e9saff\u00e9rentation) est tr\u00e8s souvent chronique et r\u00e9sulte d\u2019une l\u00e9sion ou d\u2019une irritation de l\u2019un des \u00e9l\u00e9ments constitutifs, p\u00e9riph\u00e9riques (amputation avec syndrome du membre fant\u00f4me, section, zona, cancer) et\/ou central (accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral) des voies nociceptives. Il survient des dysfonctionnements des voies nociceptives qui g\u00e9n\u00e8rent des sensations anormales sensitives ressenties comme douloureuses (paresth\u00e9sies, dysesth\u00e9sies, allodynie, hyperalg\u00e9sie…) et tout cela en l\u2019absence de d\u00e9g\u00e2t tissulaire apparent.<\/p>\n\n\n\n

Le d\u00e9veloppement de la douleur neuropathique implique donc non seulement les voies neuronales, mais aussi les cellules de Schwann et les neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale, les composants du syst\u00e8me immunitaire p\u00e9riph\u00e9rique, la microglie et les astrocytes. La douleur neuropathique a de nombreuses caract\u00e9ristiques d’un trouble neuroimmunologique avec trouble des voies de signalisation r\u00e9ciproques entre les cellules neuronales et non-neuronales [[10]].<\/p>\n\n\n\n

Sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique<\/em><\/strong><\/h3>\n\n\n\n

La douleur chronique (qu\u2019elle soit inflammatoire ou\/et neuropathique) est cens\u00e9e \u00eatre caus\u00e9e par une r\u00e9ponse neuronale aberrante le long de la voie de transmission de la douleur du ganglion de la racine dorsale (DRG) \u00e0 la moelle \u00e9pini\u00e8re puis au thalamus et au cortex. Des origines \u00e0 la fois centrale et p\u00e9riph\u00e9rique sont susceptibles d’\u00eatre impliqu\u00e9es dans la douleur chronique. Apr\u00e8s une l\u00e9sion tissulaire, on aura la sensibilisation des nocicepteurs par une \u00absoupe \u00bb inflammatoire qui conduit \u00e0 l’hyperalg\u00e9sie primaire et la douleur inflammatoire. Il s\u2019agit de la sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique.<\/p>\n\n\n\n

Les terminaisons libres des nocicepteurs C ou A\u03b4 sont activ\u00e9es. De nombreux r\u00e9cepteurs biochimiques sont impliqu\u00e9s : les r\u00e9cepteurs ionotropiques pour le sodium ou le calcium, les r\u00e9cepteurs vanillo\u00efdes VR1 ou transient receptor potential vanilloid TRPV1 (sensibles \u00e0 la chaleur), les r\u00e9cepteurs \u00e0 l’acidit\u00e9 (ASIC) et les r\u00e9cepteurs purinergiques de type P2X (ad\u00e9nosine triphosphate, ATP). En plus de r\u00e9agir \u00e0 certaines variations m\u00e9caniques et thermiques, la majorit\u00e9 des nocicepteurs se comportent comme des ch\u00e9mor\u00e9cepteurs.<\/p>\n\n\n\n

La \u00ab soupe \u00bb inflammatoire comprend diverses substances algog\u00e8nes. Elles peuvent \u00eatre form\u00e9es localement ou \u00eatre des substances circulantes, dont l’action est facilit\u00e9e par la fr\u00e9quente contigu\u00eft\u00e9 des terminaisons A et C avec les art\u00e9rioles ou des veinules. On objective les ions H+, K+<\/sup> et ATP en rapport avec les cellules l\u00e9s\u00e9es ; les cytokines pro-inflammatoires (interleukines IL-1\u03b2, IL-6, IL-8 et TNF-\u03b1) et neurotrophines (facteur de croissance : Nerve Growth Factor – NGF, brain-derivated neurotrophic factor – BDNF) issues des cellules inflammatoires locales (macrophages) ; la bradykinine \u00e0 partir des kininog\u00e8nes plasmatiques. L\u2019histamine provient des mastocytes, la s\u00e9rotonine des plaquettes ; les peptides (substance P, le calcitonin gene-related peptide (CGRP), neurokine A, glutamate) sont lib\u00e9r\u00e9s par les nocicepteurs eux-m\u00eames et les prostaglandines comme la PGE2 issues de l’acide arachidonique sous l’action de la cyclo-oxyg\u00e9nase 2 (COX-2). Ainsi, par une cascade de r\u00e9actions auto-entretenues, ces diff\u00e9rentes substances interagissent entre elles avec activation des nocicepteurs, vasodilatation et inflammation entra\u00eenant l\u2019inflammation neurog\u00e8ne par le ph\u00e9nom\u00e8me du r\u00e9flexe d\u2019axone [[11]].<\/p>\n\n\n\n

 Sensibilisation centrale par hyperexcitabilit\u00e9 des neurones<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

La transmission de la douleur se r\u00e9alise vers la premi\u00e8re synapse dans la moelle. Les l\u00e9sions nerveuses induisent de profondes modifications m\u00e9taboliques au niveau des corps cellulaires des neurones aff\u00e9rents primaires localis\u00e9s dans les ganglions rachidiens. Ces modifications se traduisent par une r\u00e9duction (comme ceux des r\u00e9cepteurs morphiniques) ou une augmentation de la lib\u00e9ration de divers neuropeptides (substance P, CGRP, VIP, etc.). Ont \u00e9t\u00e9 aussi d\u00e9crits de v\u00e9ritables transformations des fibres de gros calibres (fibres A), v\u00e9hiculant normalement les messages non nociceptifs, qui se comportent comme des nocicepteurs (les fibres type C ou A) et synth\u00e9tisent m\u00eame des neuropeptides pronociceptifs tels que la substance P ou le BDNF, \u00e9l\u00e9ment cl\u00e9 de la sensibilisation centrale [[12,23]. Une hyperexcitabilit\u00e9 p\u00e9riph\u00e9rique sous l’effet direct des l\u00e9sions des fibres p\u00e9riph\u00e9riques pourra \u00eatre observ\u00e9e avec remaniements des canaux ioniques qui r\u00e8glent l’excitabilit\u00e9 membranaire, comme les canaux potassiques. Les r\u00e9cepteurs de la famille TRP interviendraient aussi.<\/p>\n\n\n\n

Les neurones spinaux situ\u00e9s dans les couches superficielles et profondes de la corne dorsale de la moelle sont activ\u00e9s par les fibres aff\u00e9rentes nociceptives (A\u03b4 et C). La transmission des messages nociceptifs p\u00e9riph\u00e9riques vers les neurones spinaux est r\u00e9alis\u00e9e par deux groupes principaux de substances : les acides amin\u00e9s excitateurs comme le glutamate et les neuropeptides qui modulent les effets des premiers. Leur lib\u00e9ration, par exocytose des v\u00e9sicules synaptiques est d\u00e9clench\u00e9e par le calcium cytosolique des terminaisons des fibres aff\u00e9rentes primaires. Plus d’une vingtaine de substances sont ainsi lib\u00e9r\u00e9es par la fibre pr\u00e9synaptique. On retrouve : la substance P, le calcitonine gene-related peptide (CGRP), la somatostatine, la chol\u00e9cystokinine (CCK), le neuropeptide FF, la neurokinine A…<\/p>\n\n\n\n

Au niveau pr\u00e9synaptique, il existe d’autres m\u00e9canismes susceptibles de favoriser ou d’inhiber la lib\u00e9ration des neurom\u00e9diateurs par l’interm\u00e9diaire de r\u00e9cepteurs sp\u00e9cifiques. Les m\u00e9canismes favorisant leur lib\u00e9ration sont constitu\u00e9s de l’ATP (avec les r\u00e9cepteurs P2X), de la s\u00e9rotonine (avec les r\u00e9cepteurs 5-HT3<\/sub>) et des prostaglandines (avec les r\u00e9cepteurs EP). Leur inhibition est r\u00e9alis\u00e9e par les opio\u00efdes (avec les r\u00e9cepteurs morphiniques essentiellement \u03bc, \u00e0 un moindre degr\u00e9 \u03b4 et tr\u00e8s faiblement \u03ba), de la s\u00e9rotonine (r\u00e9cepteurs 5-HT1A<\/sub> et 5-HT1B<\/sub>), de la noradr\u00e9naline (r\u00e9cepteurs \u03b12), de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les r\u00e9cepteurs GABAB<\/sub>) [12], de l\u2019ac\u00e9tylcholine (r\u00e9cepteurs nicotiniques ou muscariniques [13-16].<\/p>\n\n\n\n

 La potentialisation \u00e0 long terme (LTP)<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Les m\u00e9canismes de sensibilisation centrale sont quasi semblables pour les diff\u00e9rents types de douleurs, qu’elles soient inflammatoires ou neuropathiques. La sensibilisation centrale d\u00e9bute avec une cascade d’\u00e9v\u00e9nements dans la corne post\u00e9rieure de la moelle. La lib\u00e9ration excessive de neurom\u00e9diateurs par la fibre pr\u00e9synaptique aboutit \u00e0 une augmentation importante de la transmission de la douleur. Le syst\u00e8me des r\u00e9cepteurs au glutamate NMDA joue un r\u00f4le central dans les ph\u00e9nom\u00e8nes d\u2019hyperalgie. \u00c0 l’\u00e9tat basal, le r\u00e9cepteur NMDA est inactif, seuls les r\u00e9cepteurs ionotropiques AMPA s’activent sous l’effet du glutamate.<\/p>\n\n\n\n

Des activit\u00e9s ectopiques spontan\u00e9es ou un stimulus nociceptif intense et r\u00e9p\u00e9t\u00e9 (ph\u00e9nom\u00e8ne d\u2019embrasement dit \u00ab wind-up \u00bb) ou prolong\u00e9 conduit \u00e0 une augmentation disproportionn\u00e9e des r\u00e9ponses dans la corne post\u00e9rieure avec d\u00e9polarisation du neurone qui ouvre le canal ionique associ\u00e9 \u00e0 la sous-unit\u00e9 NR2B des r\u00e9cepteurs NMDA enclenchant une entr\u00e9e massive de calcium dans la cellule. De r\u00e9cents travaux montrent que la forte concentration de calcium intracellulaire active la NO synthase, source de production de monoxyde d’azote (oxyde nitrique NO) intracellulaire et la cyclooxyg\u00e9nase de type 2 (COX 2) \u00e0 l’origine de la synth\u00e8se de prostaglandines centrales. Le NO et les prostaglandines peuvent diffuser dans les \u00e9l\u00e9ments pr\u00e9synaptiques ou dans les cellules gliales, et par ce m\u00e9canisme \u00eatre \u00e0 l’origine d’une augmentation de la lib\u00e9ration pr\u00e9synaptique de glutamate, contribuant au d\u00e9veloppement d’une hyperexcitabilit\u00e9 centrale. Par ailleurs, les prostaglandines vont inhiber les interneurones inhibiteurs ayant pour m\u00e9diateur le GABA. L\u2019alt\u00e9ration de l\u2019inhibition GABA dans la corne post\u00e9rieure va contribuer aussi \u00e0 la douleur neuropathique.<\/p>\n\n\n\n

Le NO et le calcium interviennent \u00e9galement en modifiant l’expression de certains g\u00e8nes, dont les g\u00e8nes dits \u00e0 expression imm\u00e9diate (c-FOS, c-JUN, CREB, Egr 1…) et \u00e0 r\u00e9ponse tardive comme les g\u00e8nes codant notamment pour la prodynorphine, les r\u00e9cepteurs de la substance P et de la neurokinine A (r\u00e9cepteurs NK1, NK2), des neurotrophines tel que le BDNF… Ces prot\u00e9ines ainsi synth\u00e9tis\u00e9es sont responsables de la potentialisation cellulaire \u00e0 long terme \u00e0 l’origine de la neuroplasticit\u00e9 centrale pouvant expliquer le passage \u00e0 la chronicit\u00e9 avec douleurs de type neuropathique par ph\u00e9nom\u00e8nes de m\u00e9morisation de la douleur [12,17-19].<\/p>\n\n\n\n

Cytokines et m\u00e9canismes au niveau de la microglie<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

En outre, d\u2019autres m\u00e9canismes sont impliqu\u00e9s dans la sensibilisation centrale par interactions neuro-immunes, m\u00e9di\u00e9es par les cytokines et les cellules gliales. Normalement, en cas de douleur aigue nociceptive, les astrocytes et la microglie ne sont pas activ\u00e9s mais le seront en cas de douleur de type neuropathique. Les cellules gliales peuvent \u00eatre activ\u00e9es par diff\u00e9rentes substances comme les acides amin\u00e9s excitateurs, la substance P, le glutamate, le NO, les prostaglandines et l’ATP. Les cellules gliales sont des cellules immunologiquement comp\u00e9tentes, susceptibles de lib\u00e9rer du NO et des cytokines pro-inflammatoires comme l\u2019IL-1\u03b2, l\u2019IL-6 et le facteur de n\u00e9crose tumorale alpha (TNF-\u03b1). Ces substances vont participer \u00e0 majorer encore la r\u00e9ponse douloureuse. La neuro-inflammation donne lieu \u00e0 une \u00ab activation \u00bb des astrocytes et de la microglie, marqu\u00e9e par la production accrue de certains marqueurs intracellulaires, dont la prot\u00e9ine fibrillaire acide. Toutes ces substances sont des m\u00e9diateurs de la douleur induite aussi bien par l\u2019inflammation que par les l\u00e9sions du syst\u00e8me nerveux.<\/p>\n\n\n\n

L\u2019activation gliale est li\u00e9e significativement au d\u00e9veloppement des douleurs. Les cellules microgliales activ\u00e9es via l\u2019expression de certains r\u00e9cepteurs comme le toll-like 2 (TLR2) ou le r\u00e9cepteur ionotropique aux purines (le P2X4), dont leurs expressions semblent conduire \u00e0 une hyperexcitabilit\u00e9 des neurones spinaux. L\u2019activation des r\u00e9cepteurs P2X4 entra\u00eene ainsi une lib\u00e9ration accrue de BDNF par la microglie, qui serait la responsable des interactions glie-neurones conduisant \u00e0 l\u2019hyperexcitabilit\u00e9 de ces derniers. L\u2019action du BDNF changerait le potentiel d\u2019\u00e9quilibre anionique et inverserait ainsi l\u2019effet de l\u2019ouverture des canaux chlore par la glycine et l\u2019acide gamma amino butyrique (GABA) [17,20,21].<\/p>\n\n\n\n

L\u2019inhibition de l\u2019activit\u00e9 m\u00e9tabolique de la microglie, le blocage de son activation ou des produits qu\u2019elle secr\u00e8te (le BDNF), l\u2019administration de cytokines anti-inflammatoires (interleukine-10 par exemple) r\u00e9duisent l\u2019hyperalg\u00e9sie et l\u2019allodynie dans les mod\u00e8les animaux [11,22,23]]. Les ch\u00e9mokines qui sont des cytokines dont le r\u00f4le principal est l\u2019activation cellulaire et la stimulation de la migration des leucocytes, interviendraient aussi dans la douleur neuropathique. Ainsi certains r\u00e9cepteurs aux ch\u00e9mokines tels les CCR2, CCR5 (qui interagit avec le r\u00e9cepteur opio\u00efde \u03bc), CXCR4, le CX3CR1 situ\u00e9s au niveau de la corne dorsale de la moelle peuvent potentiellement alt\u00e9rer le message algique. Leur modulation r\u00e9gulerait les interactions neuro-gliales en agissant sur l’activit\u00e9 de r\u00e9cepteurs de NMDA dans les neurones de la corne dorsale [17,18,22].<\/p>\n\n\n\n

M\u00e9canismes d\u2019action de l\u2019acupuncture et de l\u2019\u00e9lectroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique<\/h2>\n\n\n\n

Depuis quelques ann\u00e9es, de nombreuses recherches ont port\u00e9 sur les m\u00e9canismes d\u2019action de l\u2019\u00e9lectroacupuncture et de l\u2019acupuncture essentiellement dans la douleur neuropathique. Diff\u00e9rents mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux d\u2019animaux ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour comprendre son effet analg\u00e9sique chez les rats. On a pu ainsi mettre en \u00e9vidence des effets sur les opio\u00efdes endog\u00e8nes au niveau de la corne post\u00e9rieure de la moelle, les effets adr\u00e9nergiques et s\u00e9rotoninergiques, cholinergiques et GABAergiques, sans oublier les effets locaux et sur la microglie.<\/p>\n\n\n\n

Il existe plusieurs niveaux de modulation de la douleur : p\u00e9riph\u00e9rique, segmentaire et supra-spinal (figure 3).<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Figure 3<\/strong>. Plusieurs niveaux de modulation : 1. P\u00e9riph\u00e9rique avec action sur la transduction au niveau des cellules du derme et du ganglion rachidien de la racine dorsale (GRD) ; 2. Segmentaire au niveau de la corne post\u00e9rieure, th\u00e9orie du portillon ; 3. Supra-spinal : modulation du tronc c\u00e9r\u00e9bral, hypothalamus, thalamus, formation r\u00e9ticulaire, du bulbe etc.  Vont intervenir les diff\u00e9rents opio\u00efdes et leurs r\u00e9cepteurs, les r\u00e9cepteurs adr\u00e9nergiques, cholinergiques, s\u00e9rotoninergiques, GABAergiques, au glutamate. La modulation de la douleur s\u2019effectuera via l\u2019action sur la sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique, centrale, la substance gliale, les cytokines.<\/p>\n\n\n\n

Action de l\u2019acupuncture sur la sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Ad\u00e9nosine<\/strong><\/p>\n\n\n\n

L’ATP est lib\u00e9r\u00e9e en r\u00e9ponse \u00e0 une stimulation thermique, m\u00e9canique voire \u00e9lectrique. Une fois lib\u00e9r\u00e9e, l’ATP agit comme un transmetteur qui se lie aux r\u00e9cepteurs purinergiques de type P2X et P2Y. L\u2019ATP ne peut pas \u00eatre transport\u00e9e dans la cellule mais se d\u00e9grade rapidement en ad\u00e9nosine avant la r\u00e9absorption. Or l’ad\u00e9nosine en se fixant au r\u00e9cepteur \u00e0 l\u2019ad\u00e9nosine A1 va avoir une action analg\u00e9sique dans les douleurs chroniques (allodynie m\u00e9canique ou thermique) de type neuropathique (par ligature du nerf sciatique) ou inflammatoire (injection de l\u2019adjuvant complet de Freund) cr\u00e9\u00e9 sur un mod\u00e8le de souris.  Goldman et coll. l\u2019ont d\u00e9montr\u00e9 en puncturant le 36ES avec recherche du deqi<\/em><\/strong>. Le taux d\u2019ad\u00e9nosine dans les tissus \u00e9tait vingt-quatre fois sup\u00e9rieur au taux avant traitement. L\u2019acupuncture a permis de soulager les souris \u00e0 l\u2019exception des souris chez lesquelles les r\u00e9cepteurs \u00e0 l\u2019ad\u00e9nosine \u00e9taient d\u00e9sactiv\u00e9s (par exemple des animaux ayant subi des mutations sur les r\u00e9cepteurs en question), ce qui confirme le r\u00f4le de la mol\u00e9cule dans le processus antidouleur (figure 4) [[24]].<\/p>\n\n\n\n

Une autre \u00e9tude montre qu\u2019en plus de l\u2019ad\u00e9nosine, l\u2019acupuncture entra\u00eenerait une lib\u00e9ration d\u2019autres agonistes puriniques (ATP, ADP, UTP…). En se liant aux r\u00e9cepteurs puriniques (P2yR2, P2yR4, P2yR1 et P2xR7) sur les fibroblastes \u00e0 proximit\u00e9, le Ca2+<\/sup> cytosolique est augment\u00e9 engendrant un remodelage du cytosquelette d’actine. Les changements de cytosquelette d’actine surviennent lentement et culminent 10 min apr\u00e8s l’exposition \u00e0 l\u2019agoniste et pourraient intervenir \u00e9galement dans l\u2019action antalgique de l\u2019acupuncture [[25]].<\/p>\n\n\n

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\"\"<\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Figure 4. <\/strong>Action de l\u2019acupuncture et de l\u2019EA (2 Hz) sur les sensibilisations p\u00e9riph\u00e9rique et centrale.<\/p>\n\n\n\n

R\u00e9cepteurs vanillo\u00efdes (VR1 ou TRPV1)<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Les r\u00e9cepteurs vanillo\u00efdes sont des r\u00e9cepteurs-canaux cationiques qui, \u00e0 l’\u00e9tat ouvert, laissent entrer dans la cellule le calcium et le sodium, ce qui cr\u00e9e une d\u00e9polarisation. Les VR1 sont localis\u00e9s \u00e0 la surface des nerfs sensitifs p\u00e9riph\u00e9riques au niveau de la surface cutan\u00e9e, les muqueuses, certaines r\u00e9gions du SNC et de la moelle \u00e9pini\u00e8re\u2026 Les r\u00e9cepteurs TRPV sont activ\u00e9s par des stimuli m\u00e9caniques, thermiques (chaud et froid), par l’acidit\u00e9 et certaines substances chimiques comme la capsa\u00efcine. Ce produit naturel trouv\u00e9 dans le piment rouge a une action biphasique ; elle stimule au premier contact les r\u00e9cepteurs VR1 provoquant une douleur et ensuite par contact prolong\u00e9 inhibe, d\u00e9sensibilise les r\u00e9cepteurs entra\u00eenant un effet analg\u00e9sique.<\/p>\n\n\n\n

Ainsi le r\u00e9cepteur vanillo\u00efde 1 (TRPV1) joue un r\u00f4le cl\u00e9 dans la douleur neuropathique. Jiang et coll., sur un mod\u00e8le animal de douleur neuropathique par ligature de la racine rachidienne L5 droite chez le rat, ont montr\u00e9 que la stimulation d\u2019EA (2Hz, 2mA, 0,4ms) inhibe le TRPV1 au niveau du ganglion de la racine dorsale (DRG) L5 en r\u00e9duisant l\u2019allodynie m\u00e9canique dans la patte post\u00e9rieure du rat ipsilat\u00e9rale. Par ailleurs, le calcitonin gene-related peptide (CGRP) est \u00e9galement inhib\u00e9 de la m\u00eame mani\u00e8re que le TRPV1 [[27]].<\/p>\n\n\n\n

Action de l\u2019acupuncture sur la sensibilisation centrale et la potentialisation \u00e0 long terme<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Substance P et \u03b2-endorphine<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Sur un mod\u00e8le exp\u00e9rimental (souris) de douleur neuropathique li\u00e9e \u00e0 une inoculation de cellules canc\u00e9reuses de sarcome au voisinage du nerf sciatique avec allodynie et hyperalgie, l\u2019EA \u00e0 2Hz (dur\u00e9e d\u2019impulsion 0,25ms) est appliqu\u00e9e sur le point zusanli<\/em><\/strong> (ES36). Lee et coll. observe une r\u00e9duction de la douleur qui s\u2019accompagne d\u2019une diminution de la substance P au niveau de la corne post\u00e9rieure de la moelle et une augmentation de la concentration de \u03b2-endorphines dans le sang et le cerveau [[26]] (figure 4).<\/p>\n\n\n\n

Apr\u00e8s ligature des racines L5 et L6 sur un mod\u00e8le animal de rat, la sensibilisation centrale, la potentialisation \u00e0 long terme (LTP) et la plasticit\u00e9 synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle contribuent au d\u00e9veloppement et \u00e0 l’entretien des douleurs neuropathiques. L\u2019\u00e9tude de Xing et coll a \u00e9tudi\u00e9 les changements de plasticit\u00e9 synaptique m\u00e9dullaire et sa modulation par EA. A basse fr\u00e9quence, l\u2019EA (2 Hz) appliqu\u00e9e sur les points d’acupuncture ES36 et RA6 va induire une d\u00e9pression \u00e0 long terme (LTD) des potentiels \u00e9voqu\u00e9s des fibres C et am\u00e9liorer de ce fait la douleur neuropathique. Cet effet est bloqu\u00e9 par l\u2019antagoniste MK-801 des r\u00e9cepteurs glutamiques de l’acide N-m\u00e9thyl-D-aspartique (NMDA) et par la naloxone, antagoniste des r\u00e9cepteurs opio\u00efdes. En revanche, l\u2019EA \u00e0 haute fr\u00e9quence (100 Hz) n\u2019est pas efficace dans le traitement des douleurs neuropathiques et induit au contraire une LTP sur le mod\u00e8le de rat neuropathique alors qu\u2019on observe une LTD dans le groupe de rats op\u00e9r\u00e9s de mani\u00e8re fictive (car tributaire du syst\u00e8me GABAergic endog\u00e8ne et du syst\u00e8me d’inhibition s\u00e9rotoninergique. En bref, l\u2019EA \u00e0 basse ou haute fr\u00e9quence a un effet diff\u00e9rent sur la modulation de la plasticit\u00e9 synaptique de la moelle chez le rat avec douleur neuropathique. La modulation diff\u00e9rente de la moelle en LTD ou LTP par l\u2019EA basse ou haute fr\u00e9quence est un m\u00e9canisme potentiel de diff\u00e9rents effets analg\u00e9siques de l\u2019EA dans la douleur neuropathique. L\u2019EA \u00e0 2Hz contribue essentiellement aux effets analg\u00e9siques de longue dur\u00e9e [[28]] (figure 5).<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Figure 5<\/strong>. Sensibilisation centrale. Action de l\u2019EA \u00e0 2Hz sur les diff\u00e9rents r\u00e9cepteurs et neurom\u00e9diateurs au niveau de la corne post\u00e9rieur de la moelle.<\/p>\n\n\n\n

Inhibition de l\u2019activit\u00e9 m\u00e9tabolique de la microglie<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Les cellules gliales de la moelle \u00e9pini\u00e8re (microglie et astrocytes) contribuent au d\u00e9veloppement et \u00e0 l’entretien de la douleur inflammatoire mais aussi neuropathique [[29]]. Ainsi l’activation de la microglie, des astrocytes et la lib\u00e9ration des cytokines pro-inflammatoires vont jouer un r\u00f4le dans l’induction d’un \u00e9tat d’hypersensibilit\u00e9 de type hyperalg\u00e9sie et allodynie [[30]].<\/p>\n\n\n\n

Shan et coll. ont ainsi d\u00e9montr\u00e9 sur un mod\u00e8le animal de douleur inflammatoire (injection de CFA dans la cheville de rat) que l\u2019EA (2 Hz\/100Hz en alternance) aux points ipsilat\u00e9raux huantiao<\/em><\/strong> (30VB) et yanglingquan<\/em><\/strong> (34VB) a significativement r\u00e9duit l\u2019hypersensibilit\u00e9 (allodynie et hyperalg\u00e9sie) nociceptive et l\u2019activation de la microglie au niveau m\u00e9dullaire en r\u00e9duisant la r\u00e9gulation positive (up-regulation) de l’IL-1\u03b2, IL-6 et les niveaux d’ARNm de TNF-\u03b1 [[31]].<\/p>\n\n\n\n

De m\u00eame, l\u2019EA (2\/60Hz en alternance) sur un mod\u00e8le animal de stress chirurgical va supprimer l\u2019expression des cytokines pro-inflammatoires \u00e0 la fois au niveau plasmatique et spl\u00e9nique, r\u00e9gulation ind\u00e9pendante des surr\u00e9nales et de la corticost\u00e9rone. L\u2019EA va r\u00e9guler de fa\u00e7on n\u00e9gative (\u00ab down-regulation \u00bb), non seulement l\u2019expression des r\u00e9cepteurs toll-like 2 et 4 (TLR2\/4), mais va aussi inhiber la production et la s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1\u03b2, IL-6 et TNF-\u03b1) au niveau de la rate [[32]].<\/p>\n\n\n\n

Gim et coll vont \u00e9galement objectiver que l\u2019EA \u00e0 basse fr\u00e9quence (2Hz, 0,5ms) sur un mod\u00e8le exp\u00e9rimental de douleurs neuropathiques (section des racines nerveuse S1 et S2 chez le rat) va att\u00e9nuer l\u2019allodynie \u00e0 la chaleur. Les auteurs montrent que l\u2019EA supprime l\u2019activation de la microglie et des astrocytes en inhibant la lib\u00e9ration de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-\u03b1, IL-6, IL-1\u03b2, mais va aussi supprimer l\u2019activation au niveau de la corne post\u00e9rieure des m\u00e9talloprot\u00e9ases matricielles MMP-9 et MMP-2 qui sont impliqu\u00e9es dans la neuro-inflammation [[33]].<\/p>\n\n\n\n

De m\u00eame, sur un mod\u00e8le exp\u00e9rimental de maladie de Parkinson chez le rat, l\u2019\u00e9tude de Kang et coll. sugg\u00e8re l\u2019action neuroprotectrice et anti-inflammatoire de l\u2019acupuncture manuelle (aiguilles plac\u00e9es au FO3 et VB34 et tourn\u00e9es deux fois par seconde durant 15 s) par inhibition de l\u2019activation microgliale. L\u2019acupuncture contribue \u00e0 att\u00e9nuer l\u2019augmentation du macrophage antigen complex-1 (MAC-1), marqueur de l\u2019activation microgliale, et r\u00e9duit l\u2019augmentation de la cyclooxyg\u00e9nase-2 (COX2) et celle de l\u2019expression de la forme inductible (iNOS ou NOS2) de l\u2019oxyde nitrique dans le striatum et la substantia nigra [[34]].<\/p>\n\n\n\n

Une autre \u00e9tude sur un mod\u00e8le animal (rat) de douleur neuropathique par laminectomie au niveau des racines dorsales D9-D10 s\u2019est int\u00e9ress\u00e9e \u00e0 l\u2019effet antalgique de l\u2019acupuncture manuelle. L\u2019acupuncture manuelle (stimulation par rotation deux cycles par seconde pendant 30s et laiss\u00e9es en place durant 30mn des points shuigou<\/em><\/strong>(VG26) et yanglingquan<\/em><\/strong>), soulage l\u2019allodynie m\u00e9canique et l’hyperalg\u00e9sie thermique. On constate \u00e9galement la diminution de l\u2019activation de la microglie par inhibition de la signalisation des MAP kinases (Mitogen-activated protein) impliquant la MAP kinase p38 et ERK (Extracellular signal-regulated kinase). De ce fait, il y a aussi une diminution du taux de prostaglandine E2 (PGE2<\/sub>), produite via la signalisation ERK et les r\u00e9cepteurs PGE2 <\/sub>et qui est m\u00e9diatrice de la douleur.  En outre, Choi et coll. ont constat\u00e9 que l\u2019acupuncture inhibe aussi la production de d\u00e9riv\u00e9s r\u00e9actifs de l’oxyg\u00e8ne (reactive oxygen species, ROS) comme l\u2019anion superoxyde (O2-<\/sub>) qui agit comme un modulateur de l’activation de la microglie [[35]].<\/p>\n\n\n\n

A noter que cette action analg\u00e9sique de l\u2019acupuncture sur la modulation de la signalisation des MAP kinases s\u2019observera \u00e9galement avec EA (2\/15Hz) sur un mod\u00e8le de douleur neuropathique (ligature du nerf sciatique) un niveau de l\u2019hippocampe [[36]]. La figure 6 r\u00e9capitule l\u2019action de l\u2019acupuncture et de l\u2019EA \u00e0 2Hz<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Figure 6.<\/strong> Action de l\u2019acupuncture et de l\u2019EA \u00e0 2 Hz dans la modulation des m\u00e9canismes neuro-inflammatoires au niveau de la microglie.<\/p>\n\n\n\n

Conclusion<\/h1>\n\n\n\n

Apr\u00e8s avoir vu la biologie au niveau de la sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique et centrale, nous verrons dans un prochain article la modulation de la douleur neuropathique par l\u2019acupuncture ou l\u2019EA via l\u2019activation des diff\u00e9rents m\u00e9canismes inhibiteurs descendants. Ainsi dans la douleur de type nociceptive, il semble que l’intensit\u00e9 de l’effet antalgique de l\u2019EA \u00e0 2 Hz repose sur des m\u00e9canismes descendants noradr\u00e9nergiques et implique des m\u00e9canismes opio\u00efdes et muscariniques de la corne post\u00e9rieure de la moelle. La dur\u00e9e de l’effet de l\u2019EA \u00e0 2 Hz d\u00e9pend par contre \u00e0 la fois de m\u00e9canismes noradr\u00e9nergiques et s\u00e9rotoninergiques descendants et implique la modulation GABAergique de la corne post\u00e9rieure. En revanche, l’intensit\u00e9 de l\u2019EA \u00e0 100 Hz agirait par des m\u00e9canismes spinaux muscariniques, opio\u00efdes, et GABAergiqueB<\/sub>, tandis que la dur\u00e9e des effets d\u00e9pendrait de m\u00e9canismes s\u00e9rotoninergiques, muscariniques, opio\u00efdes et GABAergiqueA <\/sub>[[37]].<\/p>\n\n\n\n

\n\n\n\n
R\u00e9f\u00e9rences<\/h6>\n\n\n\n

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St\u00e9phan JM. Neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques induites par la chimioth\u00e9rapie : m\u00e9canismes d\u2019action de l\u2019acupuncture dans la sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique et centrale. Acupuncture & Moxibustion. 2013;12(4):305-314. (Version PDF)<\/a><\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

R\u00e9sum\u00e9 : La neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique chimio-induite (NPCI), d\u00e9finie par des dommages du syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique engendr\u00e9s par les agents anticanc\u00e9reux engendre des troubles \u00e0 type de douleurs neuropathiques, des sympt\u00f4mes moteurs mais aussi des troubles trophiques. La douleur neuropathique r\u00e9sulte d\u2019un m\u00e9canisme de sensibilisation p\u00e9riph\u00e9rique et centrale. Comme le montrent les nombreuses \u00e9tudes acupuncturales exp\u00e9rimentales sur mod\u00e8le […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[6],"tags":[],"class_list":["post-456","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-acupuncture-experimentale"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/456","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=456"}],"version-history":[{"count":8,"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/456\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":1392,"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/456\/revisions\/1392"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=456"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=456"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/meridiens.org\/meridienjmstephf\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=456"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}