Résumé : La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI), définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux engendre des troubles à type de douleurs neuropathiques, des symptômes moteurs mais aussi des troubles trophiques. La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules comme l’adénosine, la substance P, les peptides opioïdes endogènes, les récepteurs vanilloïdes 1 (TRPV1), le calcitonin gene-related peptide (CGRP), les récepteurs glutamiques NMDA, les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6, IL-1β, les métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2, les prostaglandine E2 (PGE2), les dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS) etc. Mots-clés : douleur neuropathique – neuropathie périphérique chimio-induite – acupuncture – sensibilisation périphérique et centrale.

Summary: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), defined by peripheral nervous system damage caused by anticancer agents leads to disorders as neuropathic pain, motor symptoms but also trophic disorders. Neuropathic pain results from a peripheral and central sensitization mechanism. As shown in many experimental studies in acupuncture using animal model of neuropathy, pain control may be performed by modulation of different molecules such as adenosine, substance P, endogenous opioid peptides, vanilloid receptor 1 (TRPV1), calcitonin gene-related peptide ( CGRP), glutamic NMDA receptors, pro-inflammatory cytokines TNF-α , IL-6, IL-1β , matrix metalloproteinases MMP-9 and MMP-2, prostaglandin E2 (PGE2), reactive oxygen species (reactive oxygen species, ROS..). Keywords: Neuropathic Pain – chemotherapy-induced peripheral neuropathy – acupuncture – peripheral and central sensitization.

---

La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux comme les sels de platine (oxaliplatine, carboplatine, cisplatine), les taxanes (paclitaxel, docétaxel, cabazitaxel) et épothilone, les alcaloïdes de la pervenche (les vinca-alcaloïdes : vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindésine), la bortézomib, l’éribuline, la thalidomide et la lénalidomide, la doxorubicine [1-4]. Ces neuropathies se distinguent par la symétrie des troubles neurologiques et leur prédominance distale sans aucune systématisation tronculaire ou radiculaire. L’atteinte porte sur les divers types de fibres sensitives, motrices et végétatives. Cependant, la plupart des symptômes de la NPCI correspondent à un tableau clinique de polyneuropathie sensitive engendrant perte de sensibilité, paresthésies, dysesthésies, sensations de brûlures. Des symptômes moteurs comme les crampes, les fasciculations, l’amyotrophie mais aussi des troubles trophiques peuvent être également retrouvés. Cela affecte essentiellement une distribution à progression distale vers les orteils et les doigts (figure 1) correspondant au syndrome mains-pieds, mais peut aussi toucher la région péribuccale ou la face.

 Figure 1. Répartition de l’atteinte thermoalgique dans les polyneuropathies axonales ascendantes progressives [[5]].

En outre, la NPCI chez la plupart des patients n’est que partiellement réversible et peut persister longtemps après que la chimiothérapie soit achevée [[6]]. C’est un des effets indésirables dose-limitant majeurs de la chimiothérapie pouvant conduire non seulement à la perte de la fonction physique associée à une diminution de la qualité de vie et des difficultés dans les activités quotidiennes, mais pouvant également entraîner la réduction et/ou retarder la dose d’administration, voire même dans le pire des cas l’arrêt de la thérapeutique anticancéreuse [[7]].

 Physiopathologie de la neurotoxicité

 Le mécanisme de la neurotoxicité des agents anticancéreux commence à être mieux connu. La neuropathie peut résulter de diverses causes : atteinte du transport médié par des microtubules au niveau des axones ; dégénérescence axonale distale [[8]] ; changement morphologique des noyaux des neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale (GRD) ; altération du fonctionnement des mitochondries dans les axones, accumulation intra-axonale du sodium et du calcium du fait de la perturbation des canaux ioniques voltage-dépendants sodium/potassium [2,9]]. L’atteinte neurotoxique dépend du type de chimiothérapie (figure 2). Ainsi chez des rats traités à la vincristine, on observera une atteinte du transport axonal rétrograde des fibres myélinisées non nociceptives Aβ. L’oxaliplatine engendre des atteintes des noyaux des neurones des GRD, des canalopathies du canal sodique Nav, mais aussi des récepteurs thermiques au froid de la famille des transient receptor potential (TRP : TRPM8 et TRPA1). Le paclitaxel engendre quant à lui une altération du fonctionnement mitochondrial des axones mais aussi des canaux calciques.

Figure 2. Les principaux effets neurotoxiques des chimiothérapies selon l’apport des modèles expérimentaux [2,3,9].

  Physiopathologie de la douleur neuropathique

La douleur nociceptive survient lorsqu’en périphérie, il y a un excès de stimuli intenses aigus (plaie, traumatisme, brûlure, lésion etc.), voire chroniques comme les rhumatismes ou le cancer. Le message douloureux engendré par les nocicepteurs est transmis par les voies sensitives extra-lemniscales jusqu’au cortex cérébral, provoquant alors sa perception localisée au territoire atteint. A l’inverse, la douleur neuropathique (encore appelée de désafférentation) est très souvent chronique et résulte d’une lésion ou d’une irritation de l’un des éléments constitutifs, périphériques (amputation avec syndrome du membre fantôme, section, zona, cancer) et/ou central (accident vasculaire cérébral) des voies nociceptives. Il survient des dysfonctionnements des voies nociceptives qui génèrent des sensations anormales sensitives ressenties comme douloureuses (paresthésies, dysesthésies, allodynie, hyperalgésie…) et tout cela en l’absence de dégât tissulaire apparent.

Le développement de la douleur neuropathique implique donc non seulement les voies neuronales, mais aussi les cellules de Schwann et les neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale, les composants du système immunitaire périphérique, la microglie et les astrocytes. La douleur neuropathique a de nombreuses caractéristiques d’un trouble neuroimmunologique avec trouble des voies de signalisation réciproques entre les cellules neuronales et non-neuronales [[10]].

Sensibilisation périphérique

La douleur chronique (qu’elle soit inflammatoire ou/et neuropathique) est censée être causée par une réponse neuronale aberrante le long de la voie de transmission de la douleur du ganglion de la racine dorsale (DRG) à la moelle épinière puis au thalamus et au cortex. Des origines à la fois centrale et périphérique sont susceptibles d’être impliquées dans la douleur chronique. Après une lésion tissulaire, on aura la sensibilisation des nocicepteurs par une «soupe » inflammatoire qui conduit à l’hyperalgésie primaire et la douleur inflammatoire. Il s’agit de la sensibilisation périphérique.

Les terminaisons libres des nocicepteurs C ou Aδ sont activées. De nombreux récepteurs biochimiques sont impliqués : les récepteurs ionotropiques pour le sodium ou le calcium, les récepteurs vanilloïdes VR1 ou transient receptor potential vanilloid TRPV1 (sensibles à la chaleur), les récepteurs à l’acidité (ASIC) et les récepteurs purinergiques de type P2X (adénosine triphosphate, ATP). En plus de réagir à certaines variations mécaniques et thermiques, la majorité des nocicepteurs se comportent comme des chémorécepteurs.

La « soupe » inflammatoire comprend diverses substances algogènes. Elles peuvent être formées localement ou être des substances circulantes, dont l’action est facilitée par la fréquente contiguïté des terminaisons A et C avec les artérioles ou des veinules. On objective les ions H+, K⁺ et ATP en rapport avec les cellules lésées ; les cytokines pro-inflammatoires (interleukines IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α) et neurotrophines (facteur de croissance : Nerve Growth Factor – NGF, brain-derivated neurotrophic factor – BDNF) issues des cellules inflammatoires locales (macrophages) ; la bradykinine à partir des kininogènes plasmatiques. L’histamine provient des mastocytes, la sérotonine des plaquettes ; les peptides (substance P, le calcitonin gene-related peptide (CGRP), neurokine A, glutamate) sont libérés par les nocicepteurs eux-mêmes et les prostaglandines comme la PGE2 issues de l’acide arachidonique sous l’action de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Ainsi, par une cascade de réactions auto-entretenues, ces différentes substances interagissent entre elles avec activation des nocicepteurs, vasodilatation et inflammation entraînant l’inflammation neurogène par le phénomème du réflexe d’axone [[11]].

 Sensibilisation centrale par hyperexcitabilité des neurones

La transmission de la douleur se réalise vers la première synapse dans la moelle. Les lésions nerveuses induisent de profondes modifications métaboliques au niveau des corps cellulaires des neurones afférents primaires localisés dans les ganglions rachidiens. Ces modifications se traduisent par une réduction (comme ceux des récepteurs morphiniques) ou une augmentation de la libération de divers neuropeptides (substance P, CGRP, VIP, etc.). Ont été aussi décrits de véritables transformations des fibres de gros calibres (fibres A), véhiculant normalement les messages non nociceptifs, qui se comportent comme des nocicepteurs (les fibres type C ou A) et synthétisent même des neuropeptides pronociceptifs tels que la substance P ou le BDNF, élément clé de la sensibilisation centrale [[12,23]. Une hyperexcitabilité périphérique sous l’effet direct des lésions des fibres périphériques pourra être observée avec remaniements des canaux ioniques qui règlent l’excitabilité membranaire, comme les canaux potassiques. Les récepteurs de la famille TRP interviendraient aussi.

Les neurones spinaux situés dans les couches superficielles et profondes de la corne dorsale de la moelle sont activés par les fibres afférentes nociceptives (Aδ et C). La transmission des messages nociceptifs périphériques vers les neurones spinaux est réalisée par deux groupes principaux de substances : les acides aminés excitateurs comme le glutamate et les neuropeptides qui modulent les effets des premiers. Leur libération, par exocytose des vésicules synaptiques est déclenchée par le calcium cytosolique des terminaisons des fibres afférentes primaires. Plus d’une vingtaine de substances sont ainsi libérées par la fibre présynaptique. On retrouve : la substance P, le calcitonine gene-related peptide (CGRP), la somatostatine, la cholécystokinine (CCK), le neuropeptide FF, la neurokinine A…

Au niveau présynaptique, il existe d’autres mécanismes susceptibles de favoriser ou d’inhiber la libération des neuromédiateurs par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques. Les mécanismes favorisant leur libération sont constitués de l’ATP (avec les récepteurs P2X), de la sérotonine (avec les récepteurs 5-HT₃) et des prostaglandines (avec les récepteurs EP). Leur inhibition est réalisée par les opioïdes (avec les récepteurs morphiniques essentiellement μ, à un moindre degré δ et très faiblement κ), de la sérotonine (récepteurs 5-HT_1A et 5-HT_1B), de la noradrénaline (récepteurs α2), de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les récepteurs GABA_B) [12], de l’acétylcholine (récepteurs nicotiniques ou muscariniques [13-16].

 La potentialisation à long terme (LTP)

Les mécanismes de sensibilisation centrale sont quasi semblables pour les différents types de douleurs, qu’elles soient inflammatoires ou neuropathiques. La sensibilisation centrale débute avec une cascade d’événements dans la corne postérieure de la moelle. La libération excessive de neuromédiateurs par la fibre présynaptique aboutit à une augmentation importante de la transmission de la douleur. Le système des récepteurs au glutamate NMDA joue un rôle central dans les phénomènes d’hyperalgie. À l’état basal, le récepteur NMDA est inactif, seuls les récepteurs ionotropiques AMPA s’activent sous l’effet du glutamate.

Des activités ectopiques spontanées ou un stimulus nociceptif intense et répété (phénomène d’embrasement dit « wind-up ») ou prolongé conduit à une augmentation disproportionnée des réponses dans la corne postérieure avec dépolarisation du neurone qui ouvre le canal ionique associé à la sous-unité NR2B des récepteurs NMDA enclenchant une entrée massive de calcium dans la cellule. De récents travaux montrent que la forte concentration de calcium intracellulaire active la NO synthase, source de production de monoxyde d’azote (oxyde nitrique NO) intracellulaire et la cyclooxygénase de type 2 (COX 2) à l’origine de la synthèse de prostaglandines centrales. Le NO et les prostaglandines peuvent diffuser dans les éléments présynaptiques ou dans les cellules gliales, et par ce mécanisme être à l’origine d’une augmentation de la libération présynaptique de glutamate, contribuant au développement d’une hyperexcitabilité centrale. Par ailleurs, les prostaglandines vont inhiber les interneurones inhibiteurs ayant pour médiateur le GABA. L’altération de l’inhibition GABA dans la corne postérieure va contribuer aussi à la douleur neuropathique.

Le NO et le calcium interviennent également en modifiant l’expression de certains gènes, dont les gènes dits à expression immédiate (c-FOS, c-JUN, CREB, Egr 1…) et à réponse tardive comme les gènes codant notamment pour la prodynorphine, les récepteurs de la substance P et de la neurokinine A (récepteurs NK1, NK2), des neurotrophines tel que le BDNF… Ces protéines ainsi synthétisées sont responsables de la potentialisation cellulaire à long terme à l’origine de la neuroplasticité centrale pouvant expliquer le passage à la chronicité avec douleurs de type neuropathique par phénomènes de mémorisation de la douleur [12,17-19].

Cytokines et mécanismes au niveau de la microglie

En outre, d’autres mécanismes sont impliqués dans la sensibilisation centrale par interactions neuro-immunes, médiées par les cytokines et les cellules gliales. Normalement, en cas de douleur aigue nociceptive, les astrocytes et la microglie ne sont pas activés mais le seront en cas de douleur de type neuropathique. Les cellules gliales peuvent être activées par différentes substances comme les acides aminés excitateurs, la substance P, le glutamate, le NO, les prostaglandines et l’ATP. Les cellules gliales sont des cellules immunologiquement compétentes, susceptibles de libérer du NO et des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Ces substances vont participer à majorer encore la réponse douloureuse. La neuro-inflammation donne lieu à une « activation » des astrocytes et de la microglie, marquée par la production accrue de certains marqueurs intracellulaires, dont la protéine fibrillaire acide. Toutes ces substances sont des médiateurs de la douleur induite aussi bien par l’inflammation que par les lésions du système nerveux.

L’activation gliale est liée significativement au développement des douleurs. Les cellules microgliales activées via l’expression de certains récepteurs comme le toll-like 2 (TLR2) ou le récepteur ionotropique aux purines (le P2X4), dont leurs expressions semblent conduire à une hyperexcitabilité des neurones spinaux. L’activation des récepteurs P2X4 entraîne ainsi une libération accrue de BDNF par la microglie, qui serait la responsable des interactions glie-neurones conduisant à l’hyperexcitabilité de ces derniers. L’action du BDNF changerait le potentiel d’équilibre anionique et inverserait ainsi l’effet de l’ouverture des canaux chlore par la glycine et l’acide gamma amino butyrique (GABA) [17,20,21].

L’inhibition de l’activité métabolique de la microglie, le blocage de son activation ou des produits qu’elle secrète (le BDNF), l’administration de cytokines anti-inflammatoires (interleukine-10 par exemple) réduisent l’hyperalgésie et l’allodynie dans les modèles animaux [11,22,23]]. Les chémokines qui sont des cytokines dont le rôle principal est l’activation cellulaire et la stimulation de la migration des leucocytes, interviendraient aussi dans la douleur neuropathique. Ainsi certains récepteurs aux chémokines tels les CCR2, CCR5 (qui interagit avec le récepteur opioïde μ), CXCR4, le CX3CR1 situés au niveau de la corne dorsale de la moelle peuvent potentiellement altérer le message algique. Leur modulation régulerait les interactions neuro-gliales en agissant sur l’activité de récepteurs de NMDA dans les neurones de la corne dorsale [17,18,22].

Mécanismes d’action de l’acupuncture et de l’électroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique

Depuis quelques années, de nombreuses recherches ont porté sur les mécanismes d’action de l’électroacupuncture et de l’acupuncture essentiellement dans la douleur neuropathique. Différents modèles expérimentaux d’animaux ont été utilisés pour comprendre son effet analgésique chez les rats. On a pu ainsi mettre en évidence des effets sur les opioïdes endogènes au niveau de la corne postérieure de la moelle, les effets adrénergiques et sérotoninergiques, cholinergiques et GABAergiques, sans oublier les effets locaux et sur la microglie.

Il existe plusieurs niveaux de modulation de la douleur : périphérique, segmentaire et supra-spinal (figure 3).

Figure 3. Plusieurs niveaux de modulation : 1. Périphérique avec action sur la transduction au niveau des cellules du derme et du ganglion rachidien de la racine dorsale (GRD) ; 2. Segmentaire au niveau de la corne postérieure, théorie du portillon ; 3. Supra-spinal : modulation du tronc cérébral, hypothalamus, thalamus, formation réticulaire, du bulbe etc.  Vont intervenir les différents opioïdes et leurs récepteurs, les récepteurs adrénergiques, cholinergiques, sérotoninergiques, GABAergiques, au glutamate. La modulation de la douleur s’effectuera via l’action sur la sensibilisation périphérique, centrale, la substance gliale, les cytokines.

Action de l’acupuncture sur la sensibilisation périphérique

Adénosine

L’ATP est libérée en réponse à une stimulation thermique, mécanique voire électrique. Une fois libérée, l’ATP agit comme un transmetteur qui se lie aux récepteurs purinergiques de type P2X et P2Y. L’ATP ne peut pas être transportée dans la cellule mais se dégrade rapidement en adénosine avant la réabsorption. Or l’adénosine en se fixant au récepteur à l’adénosine A1 va avoir une action analgésique dans les douleurs chroniques (allodynie mécanique ou thermique) de type neuropathique (par ligature du nerf sciatique) ou inflammatoire (injection de l’adjuvant complet de Freund) créé sur un modèle de souris.  Goldman et coll. l’ont démontré en puncturant le 36ES avec recherche du deqi. Le taux d’adénosine dans les tissus était vingt-quatre fois supérieur au taux avant traitement. L’acupuncture a permis de soulager les souris à l’exception des souris chez lesquelles les récepteurs à l’adénosine étaient désactivés (par exemple des animaux ayant subi des mutations sur les récepteurs en question), ce qui confirme le rôle de la molécule dans le processus antidouleur (figure 4) [[24]].

Une autre étude montre qu’en plus de l’adénosine, l’acupuncture entraînerait une libération d’autres agonistes puriniques (ATP, ADP, UTP…). En se liant aux récepteurs puriniques (P2yR2, P2yR4, P2yR1 et P2xR7) sur les fibroblastes à proximité, le Ca²⁺ cytosolique est augmenté engendrant un remodelage du cytosquelette d’actine. Les changements de cytosquelette d’actine surviennent lentement et culminent 10 min après l’exposition à l’agoniste et pourraient intervenir également dans l’action antalgique de l’acupuncture [[25]].

Figure 4. Action de l’acupuncture et de l’EA (2 Hz) sur les sensibilisations périphérique et centrale.

Récepteurs vanilloïdes (VR1 ou TRPV1)

Les récepteurs vanilloïdes sont des récepteurs-canaux cationiques qui, à l’état ouvert, laissent entrer dans la cellule le calcium et le sodium, ce qui crée une dépolarisation. Les VR1 sont localisés à la surface des nerfs sensitifs périphériques au niveau de la surface cutanée, les muqueuses, certaines régions du SNC et de la moelle épinière… Les récepteurs TRPV sont activés par des stimuli mécaniques, thermiques (chaud et froid), par l’acidité et certaines substances chimiques comme la capsaïcine. Ce produit naturel trouvé dans le piment rouge a une action biphasique ; elle stimule au premier contact les récepteurs VR1 provoquant une douleur et ensuite par contact prolongé inhibe, désensibilise les récepteurs entraînant un effet analgésique.

Ainsi le récepteur vanilloïde 1 (TRPV1) joue un rôle clé dans la douleur neuropathique. Jiang et coll., sur un modèle animal de douleur neuropathique par ligature de la racine rachidienne L5 droite chez le rat, ont montré que la stimulation d’EA (2Hz, 2mA, 0,4ms) inhibe le TRPV1 au niveau du ganglion de la racine dorsale (DRG) L5 en réduisant l’allodynie mécanique dans la patte postérieure du rat ipsilatérale. Par ailleurs, le calcitonin gene-related peptide (CGRP) est également inhibé de la même manière que le TRPV1 [[27]].

Action de l’acupuncture sur la sensibilisation centrale et la potentialisation à long terme

Substance P et β-endorphine

Sur un modèle expérimental (souris) de douleur neuropathique liée à une inoculation de cellules cancéreuses de sarcome au voisinage du nerf sciatique avec allodynie et hyperalgie, l’EA à 2Hz (durée d’impulsion 0,25ms) est appliquée sur le point zusanli (ES36). Lee et coll. observe une réduction de la douleur qui s’accompagne d’une diminution de la substance P au niveau de la corne postérieure de la moelle et une augmentation de la concentration de β-endorphines dans le sang et le cerveau [[26]] (figure 4).

Après ligature des racines L5 et L6 sur un modèle animal de rat, la sensibilisation centrale, la potentialisation à long terme (LTP) et la plasticité synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle contribuent au développement et à l’entretien des douleurs neuropathiques. L’étude de Xing et coll a étudié les changements de plasticité synaptique médullaire et sa modulation par EA. A basse fréquence, l’EA (2 Hz) appliquée sur les points d’acupuncture ES36 et RA6 va induire une dépression à long terme (LTD) des potentiels évoqués des fibres C et améliorer de ce fait la douleur neuropathique. Cet effet est bloqué par l’antagoniste MK-801 des récepteurs glutamiques de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) et par la naloxone, antagoniste des récepteurs opioïdes. En revanche, l’EA à haute fréquence (100 Hz) n’est pas efficace dans le traitement des douleurs neuropathiques et induit au contraire une LTP sur le modèle de rat neuropathique alors qu’on observe une LTD dans le groupe de rats opérés de manière fictive (car tributaire du système GABAergic endogène et du système d’inhibition sérotoninergique. En bref, l’EA à basse ou haute fréquence a un effet différent sur la modulation de la plasticité synaptique de la moelle chez le rat avec douleur neuropathique. La modulation différente de la moelle en LTD ou LTP par l’EA basse ou haute fréquence est un mécanisme potentiel de différents effets analgésiques de l’EA dans la douleur neuropathique. L’EA à 2Hz contribue essentiellement aux effets analgésiques de longue durée [[28]] (figure 5).

Figure 5. Sensibilisation centrale. Action de l’EA à 2Hz sur les différents récepteurs et neuromédiateurs au niveau de la corne postérieur de la moelle.

Inhibition de l’activité métabolique de la microglie

Les cellules gliales de la moelle épinière (microglie et astrocytes) contribuent au développement et à l’entretien de la douleur inflammatoire mais aussi neuropathique [[29]]. Ainsi l’activation de la microglie, des astrocytes et la libération des cytokines pro-inflammatoires vont jouer un rôle dans l’induction d’un état d’hypersensibilité de type hyperalgésie et allodynie [[30]].

Shan et coll. ont ainsi démontré sur un modèle animal de douleur inflammatoire (injection de CFA dans la cheville de rat) que l’EA (2 Hz/100Hz en alternance) aux points ipsilatéraux huantiao (30VB) et yanglingquan (34VB) a significativement réduit l’hypersensibilité (allodynie et hyperalgésie) nociceptive et l’activation de la microglie au niveau médullaire en réduisant la régulation positive (up-regulation) de l’IL-1β, IL-6 et les niveaux d’ARNm de TNF-α [[31]].

De même, l’EA (2/60Hz en alternance) sur un modèle animal de stress chirurgical va supprimer l’expression des cytokines pro-inflammatoires à la fois au niveau plasmatique et splénique, régulation indépendante des surrénales et de la corticostérone. L’EA va réguler de façon négative (« down-regulation »), non seulement l’expression des récepteurs toll-like 2 et 4 (TLR2/4), mais va aussi inhiber la production et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) au niveau de la rate [[32]].

Gim et coll vont également objectiver que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,5ms) sur un modèle expérimental de douleurs neuropathiques (section des racines nerveuse S1 et S2 chez le rat) va atténuer l’allodynie à la chaleur. Les auteurs montrent que l’EA supprime l’activation de la microglie et des astrocytes en inhibant la libération de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α, IL-6, IL-1β, mais va aussi supprimer l’activation au niveau de la corne postérieure des métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2 qui sont impliquées dans la neuro-inflammation [[33]].

De même, sur un modèle expérimental de maladie de Parkinson chez le rat, l’étude de Kang et coll. suggère l’action neuroprotectrice et anti-inflammatoire de l’acupuncture manuelle (aiguilles placées au FO3 et VB34 et tournées deux fois par seconde durant 15 s) par inhibition de l’activation microgliale. L’acupuncture contribue à atténuer l’augmentation du macrophage antigen complex-1 (MAC-1), marqueur de l’activation microgliale, et réduit l’augmentation de la cyclooxygénase-2 (COX2) et celle de l’expression de la forme inductible (iNOS ou NOS2) de l’oxyde nitrique dans le striatum et la substantia nigra [[34]].

Une autre étude sur un modèle animal (rat) de douleur neuropathique par laminectomie au niveau des racines dorsales D9-D10 s’est intéressée à l’effet antalgique de l’acupuncture manuelle. L’acupuncture manuelle (stimulation par rotation deux cycles par seconde pendant 30s et laissées en place durant 30mn des points shuigou(VG26) et yanglingquan), soulage l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique. On constate également la diminution de l’activation de la microglie par inhibition de la signalisation des MAP kinases (Mitogen-activated protein) impliquant la MAP kinase p38 et ERK (Extracellular signal-regulated kinase). De ce fait, il y a aussi une diminution du taux de prostaglandine E2 (PGE₂), produite via la signalisation ERK et les récepteurs PGE₂ et qui est médiatrice de la douleur.  En outre, Choi et coll. ont constaté que l’acupuncture inhibe aussi la production de dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS) comme l’anion superoxyde (O_2-) qui agit comme un modulateur de l’activation de la microglie [[35]].

A noter que cette action analgésique de l’acupuncture sur la modulation de la signalisation des MAP kinases s’observera également avec EA (2/15Hz) sur un modèle de douleur neuropathique (ligature du nerf sciatique) un niveau de l’hippocampe [[36]]. La figure 6 récapitule l’action de l’acupuncture et de l’EA à 2Hz

Figure 6. Action de l’acupuncture et de l’EA à 2 Hz dans la modulation des mécanismes neuro-inflammatoires au niveau de la microglie.

Conclusion

Après avoir vu la biologie au niveau de la sensibilisation périphérique et centrale, nous verrons dans un prochain article la modulation de la douleur neuropathique par l’acupuncture ou l’EA via l’activation des différents mécanismes inhibiteurs descendants. Ainsi dans la douleur de type nociceptive, il semble que l’intensité de l’effet antalgique de l’EA à 2 Hz repose sur des mécanismes descendants noradrénergiques et implique des mécanismes opioïdes et muscariniques de la corne postérieure de la moelle. La durée de l’effet de l’EA à 2 Hz dépend par contre à la fois de mécanismes noradrénergiques et sérotoninergiques descendants et implique la modulation GABAergique de la corne postérieure. En revanche, l’intensité de l’EA à 100 Hz agirait par des mécanismes spinaux muscariniques, opioïdes, et GABAergique_B, tandis que la durée des effets dépendrait de mécanismes sérotoninergiques, muscariniques, opioïdes et GABAergique_A [[37]].

---

Références

[1]. Référentiels interrégionaux (RIR) en soins oncologiques de support. Neuropathie périphérique et cancer. Référentiel 2012. AFSOS. Available from: URL http://www.afsos.org/IMG/pdf/Neuropathie_peri-2.pdf.

[2]. Grisold W, Cavaletti G, Windebank AJ. Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and prevention. Neuro Oncol. 2012;14 Suppl 4:iv45-54.

[3]. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;82(1):51-77.

[4]. Lebrun C, Frenay M. [Neurologic side effects of cytotoxic drugs]. Rev Med Interne. 2010;31(4):295-304.

[5]. Saïd G. [Progressive centripetal degeneration in polyneuropathies]. Rev Neurol (Paris). 1981;137(10):573-88.

[6]. Windebank AJ, Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2008;13(1):27-46.

[7]. Lebrun C, Frenay M. Neurotoxicité des chimiothérapies chez l’adulte. Rev Neur (Paris). 2003;159(8-9):741-754.

[8]. LaPointe NE, Morfini G, Brady ST, Feinstein SC, Wilson L, Jordan MA. Effects of eribulin, vincristine, paclitaxel and ixabepilone on fast axonal transport and kinesin-1 driven microtubule gliding: implications for chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Neurotoxicology. 2013;37:231-9.

[9]. Calvino B, Thibault K. Apport des modèles expérimentaux dans la compréhension des douleurs en cancérologie. Douleurs Evaluation-Diagnostic –Traitement. 2010;11:26-36.

[10]. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci. 2007;10(11):1361-8.

[11]. Le Bars D, Willer JC. Physiologie de la douleur. EMC – Anesthésie-Réanimation. 2004;1(4):227-266. 

[12]. Chauvin M. Physiologie et pharmacologie de la douleur. In:   Les Essentiels. Ed Elsevier Masson SAS; 2006.p. 323-334.

[13]. Nakamura M, Jang IS. Presynaptic nicotinic acetylcholine receptors enhance GABAergic synaptic transmission in rat periaqueductal gray neurons. Eur J Pharmacol. 2010 Aug 25;640(1-3):178-84.

[14]. Umana IC, Daniele CA, McGehee DS. Neuronal nicotinic receptors as analgesic targets: It’s a winding road. Biochem Pharmacol. 2013;86(8):1208-14.

[15]. Park CH, Lee HG, Lee SH, Chung CW, Yoon MH. The role of adrenergic and cholinergic receptors on the antinociception of sildenafil in the spinal cord of rats. Neurosci Lett. 2011;502(2):99-102.

[16]. Cai YQ, Chen SR, Han HD, Sood AK, Lopez-Berestein G, Pan HL. Role of M2, M3, and M4 muscarinic receptor subtypes in the spinal cholinergic control of nociception revealed using siRNA in rats. J Neurochem. 2009;111(4):1000-10.

[17]. Ramesh G, MacLean AG, Philipp MT. Cytokines and chemokines at the crossroads of neuroinflammation, neurodegeneration, and neuropathic pain. Mediators Inflamm. 2013;2013:480739. doi: 10.1155/2013/480739.

[18]. Zhuo M, Wu G, Wu LJ. Neuronal and microglial mechanisms of neuropathic pain. Mol Brain. 2011;4:31.

[19]. Zhuo M. Neuronal mechanism for neuropathic pain. Mol Pain. 2007 Jun 6;3:14. 

[20]. Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Park K, Kim JS, Akira S, Na HS, Oh SB, Lee SJ. A critical role of toll-like receptor 2 in nerve injury-induced spinal cord glial cell activation and pain hypersensitivity. J Biol Chem. 2007 May 18;282(20):14975-83.

[21]. Shi XQ, Zekki H, Zhang J. The role of TLR2 in nerve injury-induced neuropathic pain is essentially mediated through macrophages in peripheral inflammatory response. Glia. 2011 Feb;59(2):231-41.

[22]. Gao YJ, Ji RR. Chemokines, neuronal-glial interactions, and central processing of neuropathic pain. Pharmacol Ther. 2010 Apr;126(1):56-68.

[23]. Garcia-Larrea L, Magnin M. [Pathophysiology of neuropathic pain: review of experimental models and proposed mechanisms]. Presse Med. 2008 Feb;37(2 Pt 2):315-40.

[24]. Goldman N, Chen M, Fujita T, Xu Q, Peng W, Liu W, Jensen TK, Pei Y, Wang F, Han X, Chen JF, Schnermann J, Takano T, Bekar L, Tieu K, Nedergaard M. Adenosine A1 receptors mediate local anti-nociceptive effects of acupuncture. Nat Neurosci. 2010 Jul;13(7):883-8.

[25]. Goldman N, Chandler-Militello D, Langevin HM, Nedergaard M, Takano T. Purine receptor mediated actin cytoskeleton remodeling of human fibroblasts. Cell Calcium. 2013 Apr;53(4):297-301.

[26]. Lee HJ, Lee JH, Lee EO, Lee HJ, Kim KH, Lee KS, Lee CH, Nam DW, Kim SH, Lee HJ, Ahn KS. Substance P and beta endorphin mediate electroacupuncture induced analgesic activity in mouse cancer pain model. Acupunct Electrother Res. 2009;34(1-2):27-40.

[27]. Jiang YL, Yin XH, Shen YF, He XF, Fang JQ. Low Frequency Electroacupuncture Alleviated Spinal Nerve Ligation Induced Mechanical Allodynia by Inhibiting TRPV1 Upregulation in Ipsilateral Undamaged Dorsal Root Ganglia in Rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:170910.

[28]. Xing GG, Liu FY, Qu XX, Han JS, Wan Y. Long-term synaptic plasticity in the spinal dorsal horn and its modulation by electroacupuncture in rats with neuropathic pain. Exp Neurol. 2007 Dec;208(2):323-32.

[29]. Watkins LR, Hutchinson MR, Johnston IN, Maier SF. Glia: novel counter-regulators of opioid analgesia. Trends Neurosci. 2005 Dec;28(12):661-9.

[30]. Raghavendra V, Tanga F, DeLeo JA. Inhibition of microglial activation attenuates the development but not existing hypersensitivity in a rat model of neuropathy. J Pharmacol Exp Ther. 2003;306(2):624-30.

[31]. Shan S, Qi-Liang MY, Hong C, Tingting L, Mei H, Haili P, Yan-Qing W, Zhi-Qi Z, Yu-Qiu Z. Is functional state of spinal microglia involved in the anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects of electroacupuncture in rat model of monoarthritis? Neurobiol Dis. 2007;26(3):558-68.

[32]. Wang J, Zhao H, Mao-Ying QL, Cao XD, Wang YQ, Wu GC. Electroacupuncture downregulates TLR2/4 and pro-inflammatory cytokine expression after surgical trauma stress without adrenal glands involvement. Brain Res Bull. 2009;80(1-2):89-94.

[33]. Gim GT, Lee JH, Park E, Sung YH, Kim CJ, Hwang WW, Chu JP, Min BI. Electroacupuncture attenuates mechanical and warm allodynia through suppression of spinal glial activation in a rat model of neuropathic pain. Brain Res Bull. 2011;86(5-6):403-11.

[34]. Kang JM, Park HJ, Choi YG, Choe IH, Park JH, Kim YS, Lim S. Acupuncture inhibits microglial activation and inflammatory events in the MPTP-induced mouse model. Brain Res. 2007 Feb 2;1131(1):211-9.

[35]. Choi DC, Lee JY, Lim EJ, Baik HH, Oh TH, Yune TY. Inhibition of ROS-induced p38MAPK and ERK activation in microglia by acupuncture relieves neuropathic pain after spinal cord injury in rats. Exp Neurol. 2012;236(2):268-82.

[36]. Gao YH, Chen SP, Wang JY, Qiao LN, Meng FY, Xu QL, Liu JL. Differential proteomics analysis of the analgesic effect of electroacupuncture intervention in the hippocampus following neuropathic pain in rats. BMC Complement Altern Med. 2012 Dec 2;12:241.

[37]. Silva JR, Silva ML, Prado WA. Analgesia induced by 2- or 100-Hz electroacupuncture in the rat tail-flick test depends on the activation of different descending pain inhibitory mechanisms. J Pain. 2011;12(1):51-60. 

Stéphan JM. Neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie : mécanismes d’action de l’acupuncture dans la sensibilisation périphérique et centrale. Acupuncture & Moxibustion. 2013;12(4):305-314. (Version PDF)

Résumé : Outre son activation de l’axe neuro-endocrinien et du système limbique, le stress va déclencher une libération en cascade de molécules informationnelles engendrant des pathologies psycho-somatiques invalidantes, tels les gastrites, ulcères et hypertension artérielle. L’acupuncture permettra de reconstituer un système naturellement protecteur, essentiel à la vie relationnelle. L’acupuncture expérimentale offre des réponses physiopathologiques à l’action acupuncturale qui agit en particulier par des mécanismes de transduction cellulaire intervenant sur les interleukines, prostaglandines, monoxyde d’azote, oxyde nitrique synthase, EGF, CGRP, dopamine, sérotonine et bêta-endorphine. Mots-clés: acupuncture expérimentale – revue – stress – transduction cellulaire – molécules informationnelles – EGF – interleukine – NO – NOS – CGRP – dopamine –sérotonine –bêta-endorphine.

Summary : In addition to its activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and limbic system, the stress will start a release in cascade of informational molecules generating of invalidating psycho-somatic pathologies, such as gastritis, ulcers and arterial hypertension. Acupuncture will make it possible to reconstitute a naturally protective system, essential with the relational life. Experimental acupuncture offers physiopathological answers to the acupuncture action which acts in particular by mechanisms of cellular transduction intervening on interleukins, prostaglandins, nitric oxide synthase, NO,  EGF, CGRP, dopamin, serotonin and beta-endorphin. Keywords: experimental acupuncture – review – stress – cellular transduction – informational molecules – EGF – interleukin – NO – NOS – CGRP – dopamine – serotonin – beta-endorphin.

---

Depuis qu’Hans Selye a établi le concept du « stress » en 1936, sur la base d’expérimentations réalisées chez le rat, et décrit les lésions gastriques comme l’une des trois entités anatomopathologiques qui définissent un syndrome de stress avec l’augmentation de la taille des surrénales et l’atrophie du thymus, on sait que l’organisme réagit aux différents types d’agressions physiques, psychiques ou environnementales, survenant sur un mode aigu ou chronique, en mettant en jeu ses propres moyens de défense. Nous avons vu l’action de l’électroacupuncture sur l’axe neuro-endocrinien et le système limbique dans le précédent numéro. La transduction cellulaire est un autre mécanisme d’action privilégié de l’acupuncture par l’intermédaire des molécules informationnelles comme les interleukines, les prostaglandines, monoxyde d’azote (NO), EGF (epidermal growth factor), peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP), dopamine, sérotonine et bêta-endorphine.

 Stress et transduction cellulaire : les molécules informationnelles impliquées

Les organismes pluricellulaires doivent conserver leur homéostasie. Les informations, au minimum un signal, c’est-à-dire une information simple concernant un état de l’organisme ou un événement interne ou externe font intervenir les mécanismes de transduction. Les corps chimiques qui transmettent les informations les moins complexes, simples signaux, sont qualifiés de molécules informationnelles (molécules-signaux). Ces molécules sont produites par des cellules qui ont une information à transmettre. Puis, elles sont diffusées dans la cellule elle-même (effet autocrine), vers les cellules voisines (effet paracrine) ou sécrétées dans le milieu intérieur, voire à l’extérieur (effet hormonal). Ensuite, elles sont reconnues par les cellules qui reçoivent ce signal et le traitent pour le traduire en un effet prédéterminé. Les molécules informationnelles appartiennent à toutes les classes de corps chimiques : dérivés d’acides aminés (cathécolamines, GABA), alcools dérivés des phospholipides (acétyl-choline..), nucléosides et nucléotides, eicosanoïdes (prostaglandines et thromboxanes etc..), stéroïdes, stérols (stéroïdes, aldostérone, cortisol, progestérone, oestradiol, testostérone etc..), sans oublier les nombreux peptides (insuline, opioïdes, neurohormones, hormones digestives) ou les hormones ou stimulines, protéines ou glycoprotéines complexes (stimulines, immunoglobulines, hormones, facteurs de croissance). Ces molécules informationnelles sont vraisemblablement un des fondements de l’acupuncture. En voici quelques unes principalement concernées dans le stress.

Interleukine 2

Elle est généralement diminuée en cas de stress. L’IL-2 joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire en assurant la stimulation générale de l’immunité cellulaire, activant les cellules lymphocytaires et macrophagiques en permettant la différenciation des lymphocytes T en lymphocytes NK dont le nombre pourra donc être aussi diminué [1]. L’interleukine 2 favorise ainsi spécifiquement la multiplication des lymphocytes T cytotoxiques. Elle est capable de stimuler la prolifération des lymphocytes T4 (CD4) et des lymphocytes T8 (CD8), l’activité des macrophages et la production d’anticorps par les lymphocytes B. Cependant, comme pour les cellules NK, en fonction du stress, on pourra avoir soit une augmentation ou une diminution de l’interleukine 2. Ainsi le stress par rotation stimule la synthèse de l’ARNm de l’IL-2 dans les lymphocytes alors qu’elle sera inhibée de 30% lors d’un stress par immobilisation chez le rat [2] .

Prostaglandines

Les prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes et leucotriènes sont des dérivés de l’acide arachidonique. La voie de la cyclo-oxygénase conduit à la formation de la prostaglandine H2. En fonction de la machinerie enzymatique de la cellule où elle est formée, la prostaglandine H2 sera transformée soit en thromboxane A2 , en prostacycline (PGI2), en prostaglandine F2a (PGF2a) , ou encore en prostaglandine E2 (PGE2). Au niveau de l’estomac, la PGE2 et la PGI2 jouent un rôle protecteur important en inhibant la sécrétion acide et en stimulant la production locale de mucus protecteur. Les plaquettes sanguines forment de la thromboxane A2, laquelle joue un rôle important dans la coagulation sanguine en favorisant l’agrégation des plaquettes. Un excès de thromboxane A2 favorise la formation des thrombi qui obstruent les vaisseaux. En cas de gastrite ou d’ulcère en rapport avec un stress, les prostaglandines PGE2 et PGI2 seront de manière statistiquement significative diminuées [3] . Chez le rat stressé, l’apport de PGEI va alors prévenir les lésions de la muqueuse gastrique [4] .

Oxyde nitrique synthase et monxyde d’azote (NO)

Des lésions gastriques sont induites par un stress d’immersion pendant 6 heures dans l’eau. Il est observé outre les lésions gastriques, une diminution importante de 1’oxyde nitrique synthase, facteur d’exacerbation des lésions gastriques. La synthèse du monoxyde d’azote, NO ou oxyde nitrique s’effectue à partir de la L-arginine grâce à la NO-synthase. On distingue trois types d’isoenzymes NO-synthases : l’isoenzyme de type I (NOS1), présente dans les neurones et les cellules épithéliales, l’isoenzyme de type II (NOS2), présente dans différents types de cellules, dont les macrophages, après induction par les cytokines, et l’isoenzyme de type III (NOS3), présente essentiellement dans les cellules endothéliales. De nombreux travaux ont démontré que le NO peut avoir à la fois des propriétés protectrices ou délétères vis-à-vis de la muqueuse gastrique lors d’un stress. Cela dépend du NOS impliqué. Ainsi, la NOS2, apparaît dans les macrophages, les neutrophiles et les hépatocytes sous l’influence de cytokines, notamment l’interleukine-1, du Tumor Necrosis Factor etc.. L’induction de cette NO-synthase par effet génomique nécessite un délai de plusieurs heures mais la NO-synthase induite est immédiatement active après sa synthèse et entraîne une libération prolongée et très importante de NO. Les NOS2 et 3 entraînent un processus d’ulcère gastrique en cas de stress au froid alors que le NOS1 en permettant de synthétiser davantage de NO a un effet protecteur de la muqueuse gastrique. Le monoxyde d’azote (NO), d’abord mis en évidence dans l’endothélium vasculaire est le principal facteur vasodilatateur libéré par la cellule endothéliale tapissant tout l’arbre vasculaire, artères et veines, du cœur jusqu’aux capillaires. Le NO entraîne donc une relaxation des fibres vasculaires lisses, une bronchodilatation, un relâchement de l’estomac après le repas pour l’adapter au contenu alimentaire et une inhibition de l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion des plaquettes à l’endothélium [5] .

EGF (epidermal growth factor) et peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP) 

L’ARNm de l’epidermal growth factor (EGF) est augmenté au niveau de l’hypophyse en cas de stress par le froid ou à l’immobilisation et joue un rôle important dans la libération d’ACTH [6]. Par contre, le taux d’EGF est diminué dans la muqueuse gastrique en cas de lésion stress-dépendante par le froid ou l’immobilisation. L’EGF doit son rôle gastro-protecteur à son action sur l’élévation des prostaglandines [7] . De même le stress par l’immersion dans l’eau entraîne une diminution du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP) induisant une gastrite chez le rat [8] .

Dopamine et sérotonine

La dopamine possède une fonction gastro-intestinale modulatrice et a des activités anti-sécrétoires et gastroprotectrices comme cela a été démontré chez le rat, mais en fonction des récepteurs [9] . Une DOPA décarboxylase produit la dopamine, qui est ensuite oxydée en noradrénaline, puis méthylée en adrénaline. Plusieurs types de récepteurs à dopamine ont été caractérisés dans la substance noire, les tubercules olfactifs ou le noyau caudé, ainsi que dans l’hypophyse. En cas de stress par immersion chez le rat, la dopamine sera augmentée mais si le récepteur dopaminergique est de type D2, l’action sera gastro et duodéno-ulcérigène, par contre si la dopamine se fixe sur les récepteurs D1, son action sera gastro-protectrice [10] .

En cas de stress d’immobilisation chez le rat, la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est aussi augmentée au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN) [11] .

Action sur le système immunitaire et sur l’inflammation

Effet pro-inflammatoire

Le stress peut modifier la distribution et la prolifération de certaines cellules immunitaires [12] , l’activité des macrophages, des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T [13] . Ainsi, le stress réduit le nombre de cellules NK intraparenchymateuses pulmonaires via l’activation des récepteurs bêta adrénergiques [14] mais pourra aussi dans d’autres conditions, comme un stress par rotation [15] augmenter les cellules NK plasmatiques, les lymphocytes tout en diminuant la proportion des lymphocytes T CD3+, CD4+ (acteurs de la réponse acquise de type cellulaire) et lymphocytes B CD19+ (responsables de la réponse acquise de type humoral) [16] .

Différents peptides et protéines produits par le système immunitaire, tels que les interleukines et les interférons, possèdent des fonctions hormonales. Chez les animaux, des situations de stress comme une unique session de chocs électriques, une exposition à une nage forcée dans de l’eau froide etc.. accroissent la production de cytokines inflammatoires comme l’interleukine-1b (IL-1b) ou l’interleukine-6 (IL-6) par les cellules de la rate, les macrophages péritonéaux et les macrophages pulmonaires [17-19] ainsi que la Substance P (neurotransmetteur appartenant à la famille des neurokinines (NK) synthétisées par la cellule nerveuse au niveau du locus niger et de la glande pinéale).

L’interleukine-1b et l’interleukine-6 peuvent aussi par rétrocontrôle stimuler la libération d’ACTH et de CRH, mais aussi de bêta endorphines. Les catécholamines sont impliquées dans cette production de cytokines inflammatoires. La voie de transcription du facteur nucléaire kB (NF-kB) est l’une des principales voies intracellulaires responsables de l’expression de cytokines inflammatoires. Chez l’homme, un stress aigu active la voie NF-kB dans les cellules mononucléées sanguines (lymphocytes, macrophages, et monocytes) et induit l’expression des gènes nucléaires de ces cellules qui en dépendent, ayant pour conséquence la production de cytokines [20] . La noradrénaline pourrait être responsable de cette activation puisqu’elle est en mesure d’activer la voie NF-kB des monocytes sanguins. Le stress exacerbe aussi les réponses de type inflammatoire en induisant la libération locale de CRH par les terminaisons nerveuses périphériques en potentialisant ensuite la libération de facteur de nécrose tumoral (TNF-a), d’IL-1b et d’IL-6 par les macrophages [21] .

Effet anti-inflammatoire

Outre l’effet pro-inflammatoire, le stress peut aussi exercer un effet anti-inflammatoire qui résulte principalement de l’action des glucocorticoïdes qui en se liant au facteur de transcription NF-kB va empêcher l’activation de la transcription de cytokines inflammatoires.

L’effet pro ou anti-inflammatoire du stress dépend du type de stress. Ainsi chez la souris, si une infection par le virus de la grippe ou un stress psychosocial à type de réorganisation sociale favorisent la réponse inflammatoire dans les poumons, un stress de contention répété a l’effet inverse [22] , [23] . La figure 1 résume les différentes actions du stress sur le système hypothalamo-hypophyso-surrélanien que nous avions décrit dans un précédent article ainsi que celles sur le système immunitaire et inflammatoire et ces différentes interactions.

Figure 1. Principales actions du stress sur l’axe neuro-endocrine, le système immunitaire et inflammatoire et sa régulation.

Action de l’acupuncture sur le stress

Système gastro-intestinal

Chez des rats, une équipe russe a démontré que l’effet de l’électroacupuncture était comparable à celui de 2,5mg/kg de diazépam et entraînait une réduction significative des érosions gastriques et de la réactivité au stress par rapport au groupe témoin [24] .

Cinquante septs rats Sprague Dawley ont été soumis à des stress associant 170 rotations/mn en étant lié ou un stress engendré par l’exposition au froid (0-4 degrés C, 30-60 minutes). Les auteurs ont utilisé les points d’acupuncture ES36 (zusanli) et VE21 (weishu). 63,2% des rats stressés ont développé des lésions de la muqueuse gastro-intestinale visualisées au microscope à type d’hyperémie ou d’hémorragie réparties sur 15,8 à 27,7% de la muqueuse. Dans le groupe acupuncture et stress, 16,7% des rats seulement ont objectivé des hémorragies ou de l’hyperémie atteignant 1,7% de la muqueuse [25] .

Des rats Wistar ont été divisés en deux groupes, groupe acupuncture et groupe contrôle. Par immersion et immobilisation des rats dans l’eau, on a induit un ulcère gastrique de stress. L’action de l’électroacupuncture réduit l’ulcération peptique. L’électroacupuncture inhibe la synthèse de la sérotonine (la sérotonine a une action ulcérigène et son administration à l’animal à fortes doses entraîne des ulcérations gastriques) alors que les taux de noradrénaline sont plus élevés au niveau du cortex, de l’hypothalamus et du tronc cérébral et dans le sang par rapport au groupe contrôle, mais moins élevés au niveau du  tissu gastrique avec inhibition de la gastrine. De même, la dopamine est augmentée dans le sang et le tissu gastrique chez les rats traités par électroacupuncture (notons que la dopamine a un effet inhibiteur de la motricité digestive) [26] , [27] . Chez des rats Sprague Dawley, un modèle de stress a été induit par leur immersion dans l’eau froide à 4° pendant 30-40 mn. L’action de l’acupuncture appliquée à ES36 (zusanli) a été étudiée par l’activité électrique gastro-entérique. On observe ainsi des effets inhibiteurs de l’activité électrique gastro-colique chez les rats stressés par l’application de l’acupuncture au zusanli [28] .

Après électrostimulation de ES36 chez dix huit rats divisés en trois groupes à muqueuse gastrique à lésion stress-induite par le froid, les taux plasmatiques de prostaglandine I2 (PGI2) ont été statistiquement augmentés alors que le TNF (tumor necrosis factor : action inflammatoire) et le thromboxane A2 (TXA2) ont été diminués (p<0,001) [29] .

Quatre-vingt-seize rats Sprague Dawley males ont été divisés aléatoirement en groupe témoin, groupe sous stress psychologique et groupe stress traité par électroacupuncture afin de déterminer l’amélioration des désordres gastriques stress-dépendants. Zusanli (ES36) a été puncturé et stimulé électriquement pendant 30 minutes. L’activité électrique du noyau dorsal moteur du nerf vague a été enregistrée. Après stimulation acupuncturale les anomalies provoquées par le stress ont été régulées par action sur le nerf pneumogastrique (une hyperactivité du nerf X entraîne outre une tendance aux syncopes et à l’anxiété, une constipation, une  hyperchlorhydrie, un myosis etc..) [30] (voir figure 2).

Figure 2. Localisation du point ES36 au niveau de la patte du rat par rapport au RA6 sur la face antéro-interne de la patte.

On a étudié les effets de l’électroacupuncture du point zusanli (ES36) sur l’EGF (epidermal growth factor) et le peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP : inhibiteur aussi de la sécrétion gastrique) chez les rats stressés. Quarante rats Wistar ont été divisés aléatoirement en plusieurs groupes, groupe témoin de 8 rats, un groupe stress (n=8) et un groupe stress traité par électroacupuncture, subdivé en 3 sous-groupes en fonction de la durée du traitement électroacupunctural : 1, 3 et 5 jours. La méthode d’immobilisation dans le froid a été considérée comme le modèle de stress. On a observé sous différents microscopes les changements structurels de la muqueuse gastrique. Par rapport au groupe contrôle, l’EGF et le CGRP plasmatique diminuent de manière statistiquement significative (p<0,05) dans le groupe stress. Dans les groupes traités acupuncturalement, les taux plasmatiques d’EGF et de CGRP s’accroissent significativement (p<0,01) et davantage dans le groupe traité pendant 5 jours. Par ailleurs, les nécroses et altérations de la muqueuse gastrique et de l’endothélium vasculaire étaient plus graves dans le groupe stress que dans ceux traités par acupuncture. On a noté aussi que le degré d’amélioration est fonction de la durée de traitement [31] . Une autre étude chinoise en 2001 confirme encore l’action de l’acupuncture de manière statistiquement significative (p<0,01) dans les gastrites stress-induites chez le rat Wistar en inhibant les lésions dues aux radicaux libres tels le malondialdehyde (marqueur de stress oxydatif) et en augmentant dans le plasma et la muqueuse gastrique l’activité de la dismutase du superoxyde (SOD), une des enzymes responsables des mécanismes de résistance des cellules au stress oxydatif [32] .

Vingt deux rats mâles Sprague Dawley ont été randomisés en 3 groupes : groupe contrôle (n=6), groupe stress (n=8), et groupe pré-acupuncture (n=8). Le groupe stress était soumis à un stress par le froid pendant 1 heure après avoir été anesthésié. Le groupe pré-acupuncture bénéficiait d’un traitement électroacupunctural au zusanli (ES36) pendant 1 semaine à raison de 30 mn par jour, avant d’être soumis au stress par le froid. Après sacrifice de l’animal, les auteurs ont étudié l’expression du NOS (oxyde nitrique synthase) au niveau de l’hypothalamus et de la glande surrénale puis mesuré la concentration du cortisol plasmatique et l’effet protecteur éventuel de l’acupuncture sur la muqueuse gastrique. Les résultats montrent une décroissance significative des lésions ulcéreuses, une diminution de la concentration plasmatique du cortisol chez les rats bénéficiant de l’acupuncture. L’expression de la NOS1 dans l’hypothalamus est significativement augmentée après acupuncture alors que celle des NOS2 et 3 est diminuée. Au niveau des surrénales, l’expression de la NOS3 qui augmente après exposition au stress de froid, est diminuée seule par l’acupuncture au ES36. Pas de changement pour NOS1 et 2 [33] . La figure 3 résume l’action de l’acupuncture sur le système gastro-intestinal.

                          Figure 3. Effets du stress et de l’acupuncture sur le système digestif.

Système immunitaire

L’EA contribue aussi au signal de transduction transmembranaire des lymphocytes T en rapport avec le stress et permet aux récepteurs transmembranaires à activité tyrosine-kinase de constituer une cible de la plupart des facteurs de croissance ou cytokines. Ainsi l’électroacupuncture des points zusanli (ES36) et lanwei (point hors méridien 33) empêche l’inhibition de l’activation de la tyrosine protéine kinase (TPK) dans les fractions sous-cellulaires des lymphocytes T activés des rats stressés par traumatisme [34] . De même l’EA au niveau de ces mêmes points induit chez les rats stressés par traumatisme la production d’interleukine IL-2 par les lymphocytes de la rate et améliore de ce fait l’immunosuppression provoquée par le stress [35] . En utilisant les mêmes points d’acupuncture, Du et coll confirmeront que l’immunosuppression est réduite par induction de l’interleukine 2 et inhibition des cellules NK par l’intermédiaire du système des peptides opioïdes endogènes, car inhibé par la naloxone, antagoniste des récepteurs à endorphines [36] .

Six points du Vaisseau Conception (renmai) ont été puncturés dans le but de connaître leur action sur l’activité des cellules NK et de l’interleukine 2 (cytokine IL-2). Des souris ont été randomisées : un groupe « témoin » (n = 15), un groupe « stress sans acupuncture » (n = 15), un groupe « stress avec manipulation des aiguilles » (n = 15) et un groupe « stress avec électroacupuncture » (n = 15). Les points RM17 (shanzhong), RM18 (yutang), RM19 (zigong), RM20 (huagai), RM21 (xuanji) et RM22 (tiantu) ont été stimulés pendant 20 minutes. Le traitement a été conduit quotidiennement pendant 10 jours, puis intervalle d’une semaine entre deux séries thérapeutiques. Après 3 séries de traitement, les auteurs ont observé que dans le groupe « stress sans acupuncture » au niveau de la rate et du thymus des souris, l’activité des cellules NK et de l’IL-2 était diminuée de manière statistiquement significative par rapport au groupe « témoin », alors que dans les deux autres groupes traités par acupuncture, les variables étudiées étaient significativement plus élevées (p<0,05) par rapport au groupe « stress sans acupuncture ». L’acupuncture augmente donc les activités des cellules de NK et d’IL-2 chez des souris soumises au stress [37] .

Sur un paradigme de stress chirurgical chez le rat, Zhao et coll. ont montré qu’il y avait amplification de l’activité des macrophages péritonéaux avec augmentation de l’interleukine 1 (IL-1) et avec d’autre part, inhibition de l’orphanine FQ au niveau du système nerveux central. On sait que la nociceptine, appelée auparavant orphanine FQ, est une protéine neuropeptide de 17 acides aminés, ayant des similarités avec la dynorphine A. Elle agit sur des récepteurs appelés ORL-1 (opioid receptor like-1). Elle module la perception douloureuse, la réduisant ou l’augmentant selon les conditions expérimentales. L’EA sur les points ES36 (zusanli) et lanwei (hors méridien 33, 2 cun sous ES36) améliore la réponse des cellules du système immunitaire, va activer la nociceptine et diminuer l’activité de l’IL-1 bêta [38] . La figure 4 récapitule l’action de l’acupuncture sur le système immun.

Figure 4. Stress, acupuncture et système immun.

Autre action : sur l’HTA stress-induite

Un modèle de rat hypertendu a été réalisé par stress chronique (bruits et décharges électriques aux pattes). Sur de tels rats hypertendus, une fois anesthésiés à l’uréthane et la chloralose, l’électroacupuncture aux points bilatéraux zusanli (ES36) pendant 20 minutes a eu pour conséquence un abaissement des pressions systolique et diastolique associé à une bradycardie ainsi que d’une atténuation de la pression ventriculaire systolo-diastolique gauche. L’EA avec microinjection de N(omega) – Nitro- L-Arginine, inhibiteur de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) dans la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG) a eu pour effet une réduction voire suppression de l’action de l’électroacupuncture sur le cœur de manière stastistiquement significative. Ces résultats suggèrent que l’effet dépresseur de l’EA sur les rats hypertendus stress-induits pourrait être en rapport avec l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO) synthétisé dans le vPAG avec activation du système inhibiteur sympathique [39] . Il a d’ailleurs été démontré que la stimulation des points MC5 (jianshi) et MC6 (neiguan) chez le chat réduit la réponse sympathique à travers un mécanisme opioïde impliquant les récepteurs opioïdes δ et μ (forte affinité avec les bêta-endorphines et les enképhalines) dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [40] mais aussi au niveau de la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) [41] . Chao et coll. [42] avaient d’ailleurs déjà en 1999 démontré cela en faisant des micro-injections de naloxone dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) chez les chats bénéficiant aussi d’une électroacupuncture au MC6. Cela eût pour effet de lever l’effet inhibiteur de la réponse du système nerveux sympathique. Ce qui signifie que l’électroacupuncture au MC6 active les récepteurs opioïdes spécialement localisés dans le noyau RVLM. Celui-ci est formé de plusieurs groupes de neurones dont les projections excitatrices rejoignent la corne latérale de la substance grise de la moelle où sont situés les corps cellulaires des neurones sympathiques préganglionnaires.

En conclusion, il s’avère qu’en cas de stress, les points d’acupuncture n’agissent pas uniquement sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et la libération principale de CRH (corticotropin-releasing hormone) comme nous l’avons vu dans un précédent article [43], mais mettent en jeu des phénomènes de transduction avec ses nombreuses molécules informationnelles.

---

Références

[1] . Abraham E. Effects of stress on cytokine production. Methods Achiev Exp Pathol 1991;14:45-62.

[2] . Korneva EA, Barabanova SV, Golovko OI, Nosov MA, Novikova NS, Kazakova TB. C-fos and IL-2 gene expression in rat brain cells and splenic lymphocytes after nonantigenic and antigenic stimuli. Ann N Y Acad Sci 2000;917:197-209.

[3] . Gitlin N, Ginn P, Kobayashi K, Arakawa T. The relationship between plasma cortisol and gastric mucosa prostaglandin levels in rats with stress ulcers. Aliment Pharmacol Ther 1988;2(3):213-20.

[4] . Harada N, Okajima K, Murakami K, Isobe H, Liu W. Gastric prostacyclin (PGI2) prevents stress-induced gastric mucosal injury in rats primarily by inhibiting leukocyte activation. Prostaglandins Other Lipid Mediat 1999;57(5-6):291-303.

[5] . Goto H, Tachi K, Hisanaga Y, Kamiya K, Ohmiya N, Niwa Y, et al. Exacerbatory mechanism responsible for water immersion stress-induced gastric lesions in aged rats compared with young rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28(8):659-62.

[6] . Fan X, Nagle GT, Collins TJ, Childs GV. Differential regulation of epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha messenger ribonucleic acid in the rat anterior pituitary and hypothalamus induced by stresses. Endocrinology 1995;136(3):873-80.

[7] . Aricioglu A, Oz E, Erbas D, Gokcora N. Effects of EGF and allopurinol on prostaglandin and lipid peroxide levels in mucosa of stomach in restraint cold stress. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996;54(4):285-8.

[8] . Evangelista S, Renzi D. A protective role for calcitonin gene-related peptide in water-immersion stress-induced gastric ulcers in rats. Pharmacol Res 1997;35(4):347-50.

[9] . Glavin GB, Hall AM. Central nervous system and gut interactions: dopamine and experimental gastroduodenal lesions. J Gastroenterol Hepatol 1994;9 Suppl 1:S36-9.

[10] . Desai JK, Goyal RK, Parmar NS. Characterization of dopamine receptor subtypes involved in experimentally induced gastric and duodenal ulcers in rats. J Pharm Pharmacol 1999;51(2):187-92.

[11] . Garrido MM, Fuentes JA, Manzanares J. Gastrin-releasing peptide mediated regulation of 5-HT neuronal activity in the hypothalamic paraventricular nucleus under basal and restraint stress conditions. Life Sci 2002;70(25):2953-66.

[12] . Dhabhar FS. Stress-induced enhancement of cell-mediated immunity. Ann N Y Acad Sci 1998;840:359-72.

[13] . Kusnecov AW, Rabin BS. Stressor-induced alterations of immune function: mechanisms and issues. Int Arch Allergy Immunol 1994;105(2):107-21.

[14] . Kanemi O, Zhang X, Sakamoto Y, Ebina M, Nagatomi R. Acute stress reduces intraparenchymal lung natural killer cells via beta-adrenergic stimulation. Clin Exp Immunol 2005;139(1):25-34.

[15] . Hale KD, Ghanta VK, Gauthier DK, Hiramoto RN. Effects of rotational stress of different duration on NK cell activity, proinflammatory cytokines, and POMC-derived peptides in mice. Neuroimmunomodulation 2001;9(1):34-40.

[16] . Isowa T, Ohira H, Murashima S. Immune, endocrine and cardiovascular responses to controllable and uncontrollable acute stress. Biol Psychol 2005.

[17] . Starkie RL, Hargreaves M, Rolland J, Febbraio MA. Heat stress, cytokines, and the immune response to exercise. Brain Behav Immun 2005;19(5):404-12.

[18] . Zhu GF, Chancellor-Freeland C, Berman AS, Kage R, Leeman SE, Beller DI, et al. Endogenous substance P mediates cold water stress-induced increase in interleukin-6 secretion from peritoneal macrophages. J Neurosci 1996;16(11):3745-52.

[19] . Persoons JH, Moes NM, Broug-Holub E, Schornagel K, Tilders FJ, Kraal G. Acute and long-term effects of stressors on pulmonary immune functions. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;17(2):203-8.

[20] . Bierhaus A, Wolf J, Andrassy M, Rohleder N, Humpert PM, Petrov D, et al. A mechanism converting psychosocial stress into mononuclear cell activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(4):1920-5.

[21] . Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease. Trends Endocrinol Metab 1999;10(9):359-368.

[22] . Sheridan JF, Stark JL, Avitsur R, Padgett DA. Social disruption, immunity, and susceptibility to viral infection. Role of glucocorticoid insensitivity and NGF. Ann N Y Acad Sci 2000;917:894-905.

[23] . Konstantinos AP, Sheridan JF. Stress and influenza viral infection: modulation of proinflammatory cytokine responses in the lung. Respir Physiol 2001;128(1):71-7.

[24] . Andreev BV, Vasil’ev Iu N, Ignatov Iu D, Kachan AT, Bogdanov NN. [Effect of electroacupuncture on signs of emotional stress caused by pain]. Biull Eksp Biol Med 1981;91(1):18-20.

[25] . Xiang L, Zhu F, Ma Y, Weng E, Tang G. [Influences of acupuncture on gastroduodenal mucosal lesion and electrical changing induced by stress in rats]. Zhen Ci Yan Jiu 1993;18(1):53-7.

[26] . Shen D, Liu B, Wi D, Zhang F, Chen Y. [Effects of electroacupuncture on central and peripheral monoamine neurotransmitter in the course of protecting rat stress peptic ulcer]. Zhen Ci Yan Jiu 1994;19(1):51-4.

[27] . Shen D, Wei D, Liu B, Zhang F. [Effects of electroacupuncture on gastrin, mast cell and gastric mucosal barrier in the course of protecting rat stress peptic ulcer]. Zhen Ci Yan Jiu 1995;20(3):46-9.

[28] . Xu G. [Influence of stress on gastroenteric electric activity and modulated effect of acupuncture on it in rats]. Zhen Ci Yan Jiu 1994;19(2):72-4.

[29] . Liu Y et Al. [Proctective effect of electroacupuncture at zusalnli on stress gastric mucosal damage in rats]. Journal of anhui traditional chinese medical college 2000;19(2):27. 

[30] . Wang J et Al. [Experimental study on the effect of electroacupuncture in ameliorating gastric motor disorders under psychological stress in rats]. Acupuncture Research 2000;25(4):267.

[31] . Ming Q et Al. Effect of electroacupuncture of zusanli on plasma EGF, CGRP and gastric mucosa in stress rats. World Journal of acupuncture-moxibustion 2001;11(2):31. 

[32] . Xuefei W, Junjiang Z, Yongming G et Al. [Experimental study on preventive effect of warning-dredging needling methods on stress lesion of  gastric mucosa in rats]. Chinese acupuncture and moxibustion 2001;21(10):609.

[33] . Sun JP, Pei HT, Jin XL, Yin L, Tian QH, Tian SJ. Effects of acupuncturing Tsusanli (S(T)36) on expression of nitric oxide synthase in hypothalamus and adrenal gland in rats with cold stress ulcer. World J Gastroenterol 2005;11(32):4962-6.

[34] . Cheng XD, Wu GC, He QZ, Cao XD. Effect of electroacupuncture on the activities of tyrosine protein kinase in subcellular fractions of activated T lymphocytes from the traumatized rats. Acupunct Electrother Res 1998;23(3-4):161-70.

[35] . Cheng XD, Wu GC, He QZ, Cao XD. Effect of continued electroacupuncture on induction of interleukin-2 production of spleen lymphocytes from the injured rats. Acupunct Electrother Res 1997;22(1):1-8.

[36] . Du LN, Jiang JW, Wu GC, Cao XD. Naloxone and electroacunpunture (EA) improve the immune function of traumatized rats. Sheng Li Xue Bao 1998;50(6):636-42.

[37] . Hong Y, Lirong Y, Huifang M et Al. [Effects of acupuncture on the cellular immune function of the rat under stress state]. Acupuncture Research 2002;27(3):211.

[38] . Zhao H, Du LN, Jiang JW, Wu GC, Cao XD. Neuroimmunal regulation of electroacupuncture (EA) on the traumatic rats. Acupunct Electrother Res 2002;27(1):15-27.

[39] . Li L, Yin-Xiang C, Hong X, Peng L, Da-Nian Z. Nitric oxide in vPAG mediates the depressor response to acupuncture in stress-induced hypertensive rats. Acupunct Electrother Res 2001;26(3):165-70.

[40] . Tjen ALSC, Li P, Longhurst JC. Prolonged inhibition of rostral ventral lateral medullary premotor sympathetic neurons by electroacupuncture in cats. Auton Neurosci 2003;106(2):119-31.

[41] . Guo ZL, Moazzami AR, Longhurst JC. Electroacupuncture induces c-Fos expression in the rostral ventrolateral medulla and periaqueductal gray in cats: relation to opioid containing neurons. Brain Res 2004;1030(1):103-15.

[42] . Chao DM, Shen LL, Tjen ALS, Pitsillides KF, Li P, Longhurst JC. Naloxone reverses inhibitory effect of electroacupuncture on sympathetic cardiovascular reflex responses. Am J Physiol 1999;276(6 Pt 2):H2127-34.

[43] . Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress et axe neuro-endocrinien. Acupuncture & Moxibustion 2005;4(4),340-349

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress et molécules informationnelles. Acupuncture & Moxibustion. 2006;5(2):162-170. (Version PDF)

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress et molécules informationnelles. Acupuncture & Moxibustion. 2006;5(2):162-170. (Version 2006)