Résumé : La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI), définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux engendre des troubles à type de douleurs neuropathiques, des symptômes moteurs mais aussi des troubles trophiques. La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules comme l’adénosine, la substance P, les peptides opioïdes endogènes, les récepteurs vanilloïdes 1 (TRPV1), le calcitonin gene-related peptide (CGRP), les récepteurs glutamiques NMDA, les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6, IL-1β, les métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2, les prostaglandine E2 (PGE2), les dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS) etc. Mots-clés : douleur neuropathique – neuropathie périphérique chimio-induite – acupuncture – sensibilisation périphérique et centrale.

Summary: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), defined by peripheral nervous system damage caused by anticancer agents leads to disorders as neuropathic pain, motor symptoms but also trophic disorders. Neuropathic pain results from a peripheral and central sensitization mechanism. As shown in many experimental studies in acupuncture using animal model of neuropathy, pain control may be performed by modulation of different molecules such as adenosine, substance P, endogenous opioid peptides, vanilloid receptor 1 (TRPV1), calcitonin gene-related peptide ( CGRP), glutamic NMDA receptors, pro-inflammatory cytokines TNF-α , IL-6, IL-1β , matrix metalloproteinases MMP-9 and MMP-2, prostaglandin E2 (PGE2), reactive oxygen species (reactive oxygen species, ROS..). Keywords: Neuropathic Pain – chemotherapy-induced peripheral neuropathy – acupuncture – peripheral and central sensitization.

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La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux comme les sels de platine (oxaliplatine, carboplatine, cisplatine), les taxanes (paclitaxel, docétaxel, cabazitaxel) et épothilone, les alcaloïdes de la pervenche (les vinca-alcaloïdes : vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindésine), la bortézomib, l’éribuline, la thalidomide et la lénalidomide, la doxorubicine [1-4]. Ces neuropathies se distinguent par la symétrie des troubles neurologiques et leur prédominance distale sans aucune systématisation tronculaire ou radiculaire. L’atteinte porte sur les divers types de fibres sensitives, motrices et végétatives. Cependant, la plupart des symptômes de la NPCI correspondent à un tableau clinique de polyneuropathie sensitive engendrant perte de sensibilité, paresthésies, dysesthésies, sensations de brûlures. Des symptômes moteurs comme les crampes, les fasciculations, l’amyotrophie mais aussi des troubles trophiques peuvent être également retrouvés. Cela affecte essentiellement une distribution à progression distale vers les orteils et les doigts (figure 1) correspondant au syndrome mains-pieds, mais peut aussi toucher la région péribuccale ou la face.

 Figure 1. Répartition de l’atteinte thermoalgique dans les polyneuropathies axonales ascendantes progressives [[5]].

En outre, la NPCI chez la plupart des patients n’est que partiellement réversible et peut persister longtemps après que la chimiothérapie soit achevée [[6]]. C’est un des effets indésirables dose-limitant majeurs de la chimiothérapie pouvant conduire non seulement à la perte de la fonction physique associée à une diminution de la qualité de vie et des difficultés dans les activités quotidiennes, mais pouvant également entraîner la réduction et/ou retarder la dose d’administration, voire même dans le pire des cas l’arrêt de la thérapeutique anticancéreuse [[7]].

 Physiopathologie de la neurotoxicité

 Le mécanisme de la neurotoxicité des agents anticancéreux commence à être mieux connu. La neuropathie peut résulter de diverses causes : atteinte du transport médié par des microtubules au niveau des axones ; dégénérescence axonale distale [[8]] ; changement morphologique des noyaux des neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale (GRD) ; altération du fonctionnement des mitochondries dans les axones, accumulation intra-axonale du sodium et du calcium du fait de la perturbation des canaux ioniques voltage-dépendants sodium/potassium [2,9]]. L’atteinte neurotoxique dépend du type de chimiothérapie (figure 2). Ainsi chez des rats traités à la vincristine, on observera une atteinte du transport axonal rétrograde des fibres myélinisées non nociceptives Aβ. L’oxaliplatine engendre des atteintes des noyaux des neurones des GRD, des canalopathies du canal sodique Nav, mais aussi des récepteurs thermiques au froid de la famille des transient receptor potential (TRP : TRPM8 et TRPA1). Le paclitaxel engendre quant à lui une altération du fonctionnement mitochondrial des axones mais aussi des canaux calciques.

Figure 2. Les principaux effets neurotoxiques des chimiothérapies selon l’apport des modèles expérimentaux [2,3,9].

  Physiopathologie de la douleur neuropathique

La douleur nociceptive survient lorsqu’en périphérie, il y a un excès de stimuli intenses aigus (plaie, traumatisme, brûlure, lésion etc.), voire chroniques comme les rhumatismes ou le cancer. Le message douloureux engendré par les nocicepteurs est transmis par les voies sensitives extra-lemniscales jusqu’au cortex cérébral, provoquant alors sa perception localisée au territoire atteint. A l’inverse, la douleur neuropathique (encore appelée de désafférentation) est très souvent chronique et résulte d’une lésion ou d’une irritation de l’un des éléments constitutifs, périphériques (amputation avec syndrome du membre fantôme, section, zona, cancer) et/ou central (accident vasculaire cérébral) des voies nociceptives. Il survient des dysfonctionnements des voies nociceptives qui génèrent des sensations anormales sensitives ressenties comme douloureuses (paresthésies, dysesthésies, allodynie, hyperalgésie…) et tout cela en l’absence de dégât tissulaire apparent.

Le développement de la douleur neuropathique implique donc non seulement les voies neuronales, mais aussi les cellules de Schwann et les neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale, les composants du système immunitaire périphérique, la microglie et les astrocytes. La douleur neuropathique a de nombreuses caractéristiques d’un trouble neuroimmunologique avec trouble des voies de signalisation réciproques entre les cellules neuronales et non-neuronales [[10]].

Sensibilisation périphérique

La douleur chronique (qu’elle soit inflammatoire ou/et neuropathique) est censée être causée par une réponse neuronale aberrante le long de la voie de transmission de la douleur du ganglion de la racine dorsale (DRG) à la moelle épinière puis au thalamus et au cortex. Des origines à la fois centrale et périphérique sont susceptibles d’être impliquées dans la douleur chronique. Après une lésion tissulaire, on aura la sensibilisation des nocicepteurs par une «soupe » inflammatoire qui conduit à l’hyperalgésie primaire et la douleur inflammatoire. Il s’agit de la sensibilisation périphérique.

Les terminaisons libres des nocicepteurs C ou Aδ sont activées. De nombreux récepteurs biochimiques sont impliqués : les récepteurs ionotropiques pour le sodium ou le calcium, les récepteurs vanilloïdes VR1 ou transient receptor potential vanilloid TRPV1 (sensibles à la chaleur), les récepteurs à l’acidité (ASIC) et les récepteurs purinergiques de type P2X (adénosine triphosphate, ATP). En plus de réagir à certaines variations mécaniques et thermiques, la majorité des nocicepteurs se comportent comme des chémorécepteurs.

La « soupe » inflammatoire comprend diverses substances algogènes. Elles peuvent être formées localement ou être des substances circulantes, dont l’action est facilitée par la fréquente contiguïté des terminaisons A et C avec les artérioles ou des veinules. On objective les ions H+, K⁺ et ATP en rapport avec les cellules lésées ; les cytokines pro-inflammatoires (interleukines IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α) et neurotrophines (facteur de croissance : Nerve Growth Factor – NGF, brain-derivated neurotrophic factor – BDNF) issues des cellules inflammatoires locales (macrophages) ; la bradykinine à partir des kininogènes plasmatiques. L’histamine provient des mastocytes, la sérotonine des plaquettes ; les peptides (substance P, le calcitonin gene-related peptide (CGRP), neurokine A, glutamate) sont libérés par les nocicepteurs eux-mêmes et les prostaglandines comme la PGE2 issues de l’acide arachidonique sous l’action de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Ainsi, par une cascade de réactions auto-entretenues, ces différentes substances interagissent entre elles avec activation des nocicepteurs, vasodilatation et inflammation entraînant l’inflammation neurogène par le phénomème du réflexe d’axone [[11]].

 Sensibilisation centrale par hyperexcitabilité des neurones

La transmission de la douleur se réalise vers la première synapse dans la moelle. Les lésions nerveuses induisent de profondes modifications métaboliques au niveau des corps cellulaires des neurones afférents primaires localisés dans les ganglions rachidiens. Ces modifications se traduisent par une réduction (comme ceux des récepteurs morphiniques) ou une augmentation de la libération de divers neuropeptides (substance P, CGRP, VIP, etc.). Ont été aussi décrits de véritables transformations des fibres de gros calibres (fibres A), véhiculant normalement les messages non nociceptifs, qui se comportent comme des nocicepteurs (les fibres type C ou A) et synthétisent même des neuropeptides pronociceptifs tels que la substance P ou le BDNF, élément clé de la sensibilisation centrale [[12,23]. Une hyperexcitabilité périphérique sous l’effet direct des lésions des fibres périphériques pourra être observée avec remaniements des canaux ioniques qui règlent l’excitabilité membranaire, comme les canaux potassiques. Les récepteurs de la famille TRP interviendraient aussi.

Les neurones spinaux situés dans les couches superficielles et profondes de la corne dorsale de la moelle sont activés par les fibres afférentes nociceptives (Aδ et C). La transmission des messages nociceptifs périphériques vers les neurones spinaux est réalisée par deux groupes principaux de substances : les acides aminés excitateurs comme le glutamate et les neuropeptides qui modulent les effets des premiers. Leur libération, par exocytose des vésicules synaptiques est déclenchée par le calcium cytosolique des terminaisons des fibres afférentes primaires. Plus d’une vingtaine de substances sont ainsi libérées par la fibre présynaptique. On retrouve : la substance P, le calcitonine gene-related peptide (CGRP), la somatostatine, la cholécystokinine (CCK), le neuropeptide FF, la neurokinine A…

Au niveau présynaptique, il existe d’autres mécanismes susceptibles de favoriser ou d’inhiber la libération des neuromédiateurs par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques. Les mécanismes favorisant leur libération sont constitués de l’ATP (avec les récepteurs P2X), de la sérotonine (avec les récepteurs 5-HT₃) et des prostaglandines (avec les récepteurs EP). Leur inhibition est réalisée par les opioïdes (avec les récepteurs morphiniques essentiellement μ, à un moindre degré δ et très faiblement κ), de la sérotonine (récepteurs 5-HT_1A et 5-HT_1B), de la noradrénaline (récepteurs α2), de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les récepteurs GABA_B) [12], de l’acétylcholine (récepteurs nicotiniques ou muscariniques [13-16].

 La potentialisation à long terme (LTP)

Les mécanismes de sensibilisation centrale sont quasi semblables pour les différents types de douleurs, qu’elles soient inflammatoires ou neuropathiques. La sensibilisation centrale débute avec une cascade d’événements dans la corne postérieure de la moelle. La libération excessive de neuromédiateurs par la fibre présynaptique aboutit à une augmentation importante de la transmission de la douleur. Le système des récepteurs au glutamate NMDA joue un rôle central dans les phénomènes d’hyperalgie. À l’état basal, le récepteur NMDA est inactif, seuls les récepteurs ionotropiques AMPA s’activent sous l’effet du glutamate.

Des activités ectopiques spontanées ou un stimulus nociceptif intense et répété (phénomène d’embrasement dit « wind-up ») ou prolongé conduit à une augmentation disproportionnée des réponses dans la corne postérieure avec dépolarisation du neurone qui ouvre le canal ionique associé à la sous-unité NR2B des récepteurs NMDA enclenchant une entrée massive de calcium dans la cellule. De récents travaux montrent que la forte concentration de calcium intracellulaire active la NO synthase, source de production de monoxyde d’azote (oxyde nitrique NO) intracellulaire et la cyclooxygénase de type 2 (COX 2) à l’origine de la synthèse de prostaglandines centrales. Le NO et les prostaglandines peuvent diffuser dans les éléments présynaptiques ou dans les cellules gliales, et par ce mécanisme être à l’origine d’une augmentation de la libération présynaptique de glutamate, contribuant au développement d’une hyperexcitabilité centrale. Par ailleurs, les prostaglandines vont inhiber les interneurones inhibiteurs ayant pour médiateur le GABA. L’altération de l’inhibition GABA dans la corne postérieure va contribuer aussi à la douleur neuropathique.

Le NO et le calcium interviennent également en modifiant l’expression de certains gènes, dont les gènes dits à expression immédiate (c-FOS, c-JUN, CREB, Egr 1…) et à réponse tardive comme les gènes codant notamment pour la prodynorphine, les récepteurs de la substance P et de la neurokinine A (récepteurs NK1, NK2), des neurotrophines tel que le BDNF… Ces protéines ainsi synthétisées sont responsables de la potentialisation cellulaire à long terme à l’origine de la neuroplasticité centrale pouvant expliquer le passage à la chronicité avec douleurs de type neuropathique par phénomènes de mémorisation de la douleur [12,17-19].

Cytokines et mécanismes au niveau de la microglie

En outre, d’autres mécanismes sont impliqués dans la sensibilisation centrale par interactions neuro-immunes, médiées par les cytokines et les cellules gliales. Normalement, en cas de douleur aigue nociceptive, les astrocytes et la microglie ne sont pas activés mais le seront en cas de douleur de type neuropathique. Les cellules gliales peuvent être activées par différentes substances comme les acides aminés excitateurs, la substance P, le glutamate, le NO, les prostaglandines et l’ATP. Les cellules gliales sont des cellules immunologiquement compétentes, susceptibles de libérer du NO et des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Ces substances vont participer à majorer encore la réponse douloureuse. La neuro-inflammation donne lieu à une « activation » des astrocytes et de la microglie, marquée par la production accrue de certains marqueurs intracellulaires, dont la protéine fibrillaire acide. Toutes ces substances sont des médiateurs de la douleur induite aussi bien par l’inflammation que par les lésions du système nerveux.

L’activation gliale est liée significativement au développement des douleurs. Les cellules microgliales activées via l’expression de certains récepteurs comme le toll-like 2 (TLR2) ou le récepteur ionotropique aux purines (le P2X4), dont leurs expressions semblent conduire à une hyperexcitabilité des neurones spinaux. L’activation des récepteurs P2X4 entraîne ainsi une libération accrue de BDNF par la microglie, qui serait la responsable des interactions glie-neurones conduisant à l’hyperexcitabilité de ces derniers. L’action du BDNF changerait le potentiel d’équilibre anionique et inverserait ainsi l’effet de l’ouverture des canaux chlore par la glycine et l’acide gamma amino butyrique (GABA) [17,20,21].

L’inhibition de l’activité métabolique de la microglie, le blocage de son activation ou des produits qu’elle secrète (le BDNF), l’administration de cytokines anti-inflammatoires (interleukine-10 par exemple) réduisent l’hyperalgésie et l’allodynie dans les modèles animaux [11,22,23]]. Les chémokines qui sont des cytokines dont le rôle principal est l’activation cellulaire et la stimulation de la migration des leucocytes, interviendraient aussi dans la douleur neuropathique. Ainsi certains récepteurs aux chémokines tels les CCR2, CCR5 (qui interagit avec le récepteur opioïde μ), CXCR4, le CX3CR1 situés au niveau de la corne dorsale de la moelle peuvent potentiellement altérer le message algique. Leur modulation régulerait les interactions neuro-gliales en agissant sur l’activité de récepteurs de NMDA dans les neurones de la corne dorsale [17,18,22].

Mécanismes d’action de l’acupuncture et de l’électroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique

Depuis quelques années, de nombreuses recherches ont porté sur les mécanismes d’action de l’électroacupuncture et de l’acupuncture essentiellement dans la douleur neuropathique. Différents modèles expérimentaux d’animaux ont été utilisés pour comprendre son effet analgésique chez les rats. On a pu ainsi mettre en évidence des effets sur les opioïdes endogènes au niveau de la corne postérieure de la moelle, les effets adrénergiques et sérotoninergiques, cholinergiques et GABAergiques, sans oublier les effets locaux et sur la microglie.

Il existe plusieurs niveaux de modulation de la douleur : périphérique, segmentaire et supra-spinal (figure 3).

Figure 3. Plusieurs niveaux de modulation : 1. Périphérique avec action sur la transduction au niveau des cellules du derme et du ganglion rachidien de la racine dorsale (GRD) ; 2. Segmentaire au niveau de la corne postérieure, théorie du portillon ; 3. Supra-spinal : modulation du tronc cérébral, hypothalamus, thalamus, formation réticulaire, du bulbe etc.  Vont intervenir les différents opioïdes et leurs récepteurs, les récepteurs adrénergiques, cholinergiques, sérotoninergiques, GABAergiques, au glutamate. La modulation de la douleur s’effectuera via l’action sur la sensibilisation périphérique, centrale, la substance gliale, les cytokines.

Action de l’acupuncture sur la sensibilisation périphérique

Adénosine

L’ATP est libérée en réponse à une stimulation thermique, mécanique voire électrique. Une fois libérée, l’ATP agit comme un transmetteur qui se lie aux récepteurs purinergiques de type P2X et P2Y. L’ATP ne peut pas être transportée dans la cellule mais se dégrade rapidement en adénosine avant la réabsorption. Or l’adénosine en se fixant au récepteur à l’adénosine A1 va avoir une action analgésique dans les douleurs chroniques (allodynie mécanique ou thermique) de type neuropathique (par ligature du nerf sciatique) ou inflammatoire (injection de l’adjuvant complet de Freund) créé sur un modèle de souris.  Goldman et coll. l’ont démontré en puncturant le 36ES avec recherche du deqi. Le taux d’adénosine dans les tissus était vingt-quatre fois supérieur au taux avant traitement. L’acupuncture a permis de soulager les souris à l’exception des souris chez lesquelles les récepteurs à l’adénosine étaient désactivés (par exemple des animaux ayant subi des mutations sur les récepteurs en question), ce qui confirme le rôle de la molécule dans le processus antidouleur (figure 4) [[24]].

Une autre étude montre qu’en plus de l’adénosine, l’acupuncture entraînerait une libération d’autres agonistes puriniques (ATP, ADP, UTP…). En se liant aux récepteurs puriniques (P2yR2, P2yR4, P2yR1 et P2xR7) sur les fibroblastes à proximité, le Ca²⁺ cytosolique est augmenté engendrant un remodelage du cytosquelette d’actine. Les changements de cytosquelette d’actine surviennent lentement et culminent 10 min après l’exposition à l’agoniste et pourraient intervenir également dans l’action antalgique de l’acupuncture [[25]].

Figure 4. Action de l’acupuncture et de l’EA (2 Hz) sur les sensibilisations périphérique et centrale.

Récepteurs vanilloïdes (VR1 ou TRPV1)

Les récepteurs vanilloïdes sont des récepteurs-canaux cationiques qui, à l’état ouvert, laissent entrer dans la cellule le calcium et le sodium, ce qui crée une dépolarisation. Les VR1 sont localisés à la surface des nerfs sensitifs périphériques au niveau de la surface cutanée, les muqueuses, certaines régions du SNC et de la moelle épinière… Les récepteurs TRPV sont activés par des stimuli mécaniques, thermiques (chaud et froid), par l’acidité et certaines substances chimiques comme la capsaïcine. Ce produit naturel trouvé dans le piment rouge a une action biphasique ; elle stimule au premier contact les récepteurs VR1 provoquant une douleur et ensuite par contact prolongé inhibe, désensibilise les récepteurs entraînant un effet analgésique.

Ainsi le récepteur vanilloïde 1 (TRPV1) joue un rôle clé dans la douleur neuropathique. Jiang et coll., sur un modèle animal de douleur neuropathique par ligature de la racine rachidienne L5 droite chez le rat, ont montré que la stimulation d’EA (2Hz, 2mA, 0,4ms) inhibe le TRPV1 au niveau du ganglion de la racine dorsale (DRG) L5 en réduisant l’allodynie mécanique dans la patte postérieure du rat ipsilatérale. Par ailleurs, le calcitonin gene-related peptide (CGRP) est également inhibé de la même manière que le TRPV1 [[27]].

Action de l’acupuncture sur la sensibilisation centrale et la potentialisation à long terme

Substance P et β-endorphine

Sur un modèle expérimental (souris) de douleur neuropathique liée à une inoculation de cellules cancéreuses de sarcome au voisinage du nerf sciatique avec allodynie et hyperalgie, l’EA à 2Hz (durée d’impulsion 0,25ms) est appliquée sur le point zusanli (ES36). Lee et coll. observe une réduction de la douleur qui s’accompagne d’une diminution de la substance P au niveau de la corne postérieure de la moelle et une augmentation de la concentration de β-endorphines dans le sang et le cerveau [[26]] (figure 4).

Après ligature des racines L5 et L6 sur un modèle animal de rat, la sensibilisation centrale, la potentialisation à long terme (LTP) et la plasticité synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle contribuent au développement et à l’entretien des douleurs neuropathiques. L’étude de Xing et coll a étudié les changements de plasticité synaptique médullaire et sa modulation par EA. A basse fréquence, l’EA (2 Hz) appliquée sur les points d’acupuncture ES36 et RA6 va induire une dépression à long terme (LTD) des potentiels évoqués des fibres C et améliorer de ce fait la douleur neuropathique. Cet effet est bloqué par l’antagoniste MK-801 des récepteurs glutamiques de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) et par la naloxone, antagoniste des récepteurs opioïdes. En revanche, l’EA à haute fréquence (100 Hz) n’est pas efficace dans le traitement des douleurs neuropathiques et induit au contraire une LTP sur le modèle de rat neuropathique alors qu’on observe une LTD dans le groupe de rats opérés de manière fictive (car tributaire du système GABAergic endogène et du système d’inhibition sérotoninergique. En bref, l’EA à basse ou haute fréquence a un effet différent sur la modulation de la plasticité synaptique de la moelle chez le rat avec douleur neuropathique. La modulation différente de la moelle en LTD ou LTP par l’EA basse ou haute fréquence est un mécanisme potentiel de différents effets analgésiques de l’EA dans la douleur neuropathique. L’EA à 2Hz contribue essentiellement aux effets analgésiques de longue durée [[28]] (figure 5).

Figure 5. Sensibilisation centrale. Action de l’EA à 2Hz sur les différents récepteurs et neuromédiateurs au niveau de la corne postérieur de la moelle.

Inhibition de l’activité métabolique de la microglie

Les cellules gliales de la moelle épinière (microglie et astrocytes) contribuent au développement et à l’entretien de la douleur inflammatoire mais aussi neuropathique [[29]]. Ainsi l’activation de la microglie, des astrocytes et la libération des cytokines pro-inflammatoires vont jouer un rôle dans l’induction d’un état d’hypersensibilité de type hyperalgésie et allodynie [[30]].

Shan et coll. ont ainsi démontré sur un modèle animal de douleur inflammatoire (injection de CFA dans la cheville de rat) que l’EA (2 Hz/100Hz en alternance) aux points ipsilatéraux huantiao (30VB) et yanglingquan (34VB) a significativement réduit l’hypersensibilité (allodynie et hyperalgésie) nociceptive et l’activation de la microglie au niveau médullaire en réduisant la régulation positive (up-regulation) de l’IL-1β, IL-6 et les niveaux d’ARNm de TNF-α [[31]].

De même, l’EA (2/60Hz en alternance) sur un modèle animal de stress chirurgical va supprimer l’expression des cytokines pro-inflammatoires à la fois au niveau plasmatique et splénique, régulation indépendante des surrénales et de la corticostérone. L’EA va réguler de façon négative (« down-regulation »), non seulement l’expression des récepteurs toll-like 2 et 4 (TLR2/4), mais va aussi inhiber la production et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) au niveau de la rate [[32]].

Gim et coll vont également objectiver que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,5ms) sur un modèle expérimental de douleurs neuropathiques (section des racines nerveuse S1 et S2 chez le rat) va atténuer l’allodynie à la chaleur. Les auteurs montrent que l’EA supprime l’activation de la microglie et des astrocytes en inhibant la libération de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α, IL-6, IL-1β, mais va aussi supprimer l’activation au niveau de la corne postérieure des métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2 qui sont impliquées dans la neuro-inflammation [[33]].

De même, sur un modèle expérimental de maladie de Parkinson chez le rat, l’étude de Kang et coll. suggère l’action neuroprotectrice et anti-inflammatoire de l’acupuncture manuelle (aiguilles placées au FO3 et VB34 et tournées deux fois par seconde durant 15 s) par inhibition de l’activation microgliale. L’acupuncture contribue à atténuer l’augmentation du macrophage antigen complex-1 (MAC-1), marqueur de l’activation microgliale, et réduit l’augmentation de la cyclooxygénase-2 (COX2) et celle de l’expression de la forme inductible (iNOS ou NOS2) de l’oxyde nitrique dans le striatum et la substantia nigra [[34]].

Une autre étude sur un modèle animal (rat) de douleur neuropathique par laminectomie au niveau des racines dorsales D9-D10 s’est intéressée à l’effet antalgique de l’acupuncture manuelle. L’acupuncture manuelle (stimulation par rotation deux cycles par seconde pendant 30s et laissées en place durant 30mn des points shuigou(VG26) et yanglingquan), soulage l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique. On constate également la diminution de l’activation de la microglie par inhibition de la signalisation des MAP kinases (Mitogen-activated protein) impliquant la MAP kinase p38 et ERK (Extracellular signal-regulated kinase). De ce fait, il y a aussi une diminution du taux de prostaglandine E2 (PGE₂), produite via la signalisation ERK et les récepteurs PGE₂ et qui est médiatrice de la douleur.  En outre, Choi et coll. ont constaté que l’acupuncture inhibe aussi la production de dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS) comme l’anion superoxyde (O_2-) qui agit comme un modulateur de l’activation de la microglie [[35]].

A noter que cette action analgésique de l’acupuncture sur la modulation de la signalisation des MAP kinases s’observera également avec EA (2/15Hz) sur un modèle de douleur neuropathique (ligature du nerf sciatique) un niveau de l’hippocampe [[36]]. La figure 6 récapitule l’action de l’acupuncture et de l’EA à 2Hz

Figure 6. Action de l’acupuncture et de l’EA à 2 Hz dans la modulation des mécanismes neuro-inflammatoires au niveau de la microglie.

Conclusion

Après avoir vu la biologie au niveau de la sensibilisation périphérique et centrale, nous verrons dans un prochain article la modulation de la douleur neuropathique par l’acupuncture ou l’EA via l’activation des différents mécanismes inhibiteurs descendants. Ainsi dans la douleur de type nociceptive, il semble que l’intensité de l’effet antalgique de l’EA à 2 Hz repose sur des mécanismes descendants noradrénergiques et implique des mécanismes opioïdes et muscariniques de la corne postérieure de la moelle. La durée de l’effet de l’EA à 2 Hz dépend par contre à la fois de mécanismes noradrénergiques et sérotoninergiques descendants et implique la modulation GABAergique de la corne postérieure. En revanche, l’intensité de l’EA à 100 Hz agirait par des mécanismes spinaux muscariniques, opioïdes, et GABAergique_B, tandis que la durée des effets dépendrait de mécanismes sérotoninergiques, muscariniques, opioïdes et GABAergique_A [[37]].

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Résumé : Outre son activation de l’axe neuro-endocrinien et du système limbique, le stress va déclencher une libération en cascade de molécules informationnelles engendrant des pathologies psycho-somatiques invalidantes, tels les gastrites, ulcères et hypertension artérielle. L’acupuncture permettra de reconstituer un système naturellement protecteur, essentiel à la vie relationnelle. L’acupuncture expérimentale offre des réponses physiopathologiques à l’action acupuncturale qui agit en particulier par des mécanismes de transduction cellulaire intervenant sur les interleukines, prostaglandines, monoxyde d’azote, oxyde nitrique synthase, EGF, CGRP, dopamine, sérotonine et bêta-endorphine. Mots-clés: acupuncture expérimentale – revue – stress – transduction cellulaire – molécules informationnelles – EGF – interleukine – NO – NOS – CGRP – dopamine –sérotonine –bêta-endorphine.

Summary : In addition to its activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and limbic system, the stress will start a release in cascade of informational molecules generating of invalidating psycho-somatic pathologies, such as gastritis, ulcers and arterial hypertension. Acupuncture will make it possible to reconstitute a naturally protective system, essential with the relational life. Experimental acupuncture offers physiopathological answers to the acupuncture action which acts in particular by mechanisms of cellular transduction intervening on interleukins, prostaglandins, nitric oxide synthase, NO,  EGF, CGRP, dopamin, serotonin and beta-endorphin. Keywords: experimental acupuncture – review – stress – cellular transduction – informational molecules – EGF – interleukin – NO – NOS – CGRP – dopamine – serotonin – beta-endorphin.

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Depuis qu’Hans Selye a établi le concept du « stress » en 1936, sur la base d’expérimentations réalisées chez le rat, et décrit les lésions gastriques comme l’une des trois entités anatomopathologiques qui définissent un syndrome de stress avec l’augmentation de la taille des surrénales et l’atrophie du thymus, on sait que l’organisme réagit aux différents types d’agressions physiques, psychiques ou environnementales, survenant sur un mode aigu ou chronique, en mettant en jeu ses propres moyens de défense. Nous avons vu l’action de l’électroacupuncture sur l’axe neuro-endocrinien et le système limbique dans le précédent numéro. La transduction cellulaire est un autre mécanisme d’action privilégié de l’acupuncture par l’intermédaire des molécules informationnelles comme les interleukines, les prostaglandines, monoxyde d’azote (NO), EGF (epidermal growth factor), peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP), dopamine, sérotonine et bêta-endorphine.

 

Stress et transduction cellulaire : les molécules informationnelles impliquées

Les organismes pluricellulaires doivent conserver leur homéostasie. Les informations, au minimum un signal, c’est-à-dire une information simple concernant un état de l’organisme ou un événement interne ou externe font intervenir les mécanismes de transduction. Les corps chimiques qui transmettent les informations les moins complexes, simples signaux, sont qualifiés de molécules informationnelles (molécules-signaux). Ces molécules sont produites par des cellules qui ont une information à transmettre. Puis, elles sont diffusées dans la cellule elle-même (effet autocrine), vers les cellules voisines (effet paracrine) ou sécrétées dans le milieu intérieur, voire à l’extérieur (effet hormonal). Ensuite, elles sont reconnues par les cellules qui reçoivent ce signal et le traitent pour le traduire en un effet prédéterminé. Les molécules informationnelles appartiennent à toutes les classes de corps chimiques : dérivés d’acides aminés (cathécolamines, GABA), alcools dérivés des phospholipides (acétyl-choline..), nucléosides et nucléotides, eicosanoïdes (prostaglandines et thromboxanes etc..), stéroïdes, stérols (stéroïdes, aldostérone, cortisol, progestérone, oestradiol, testostérone etc..), sans oublier les nombreux peptides (insuline, opioïdes, neurohormones, hormones digestives) ou les hormones ou stimulines, protéines ou glycoprotéines complexes (stimulines, immunoglobulines, hormones, facteurs de croissance). Ces molécules informationnelles sont vraisemblablement un des fondements de l’acupuncture. En voici quelques unes principalement concernées dans le stress.

Interleukine 2

Elle est généralement diminuée en cas de stress. L’IL-2 joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire en assurant la stimulation générale de l’immunité cellulaire, activant les cellules lymphocytaires et macrophagiques en permettant la différenciation des lymphocytes T en lymphocytes NK dont le nombre pourra donc être aussi diminué [1]. L’interleukine 2 favorise ainsi spécifiquement la multiplication des lymphocytes T cytotoxiques. Elle est capable de stimuler la prolifération des lymphocytes T4 (CD4) et des lymphocytes T8 (CD8), l’activité des macrophages et la production d’anticorps par les lymphocytes B. Cependant, comme pour les cellules NK, en fonction du stress, on pourra avoir soit une augmentation ou une diminution de l’interleukine 2. Ainsi le stress par rotation stimule la synthèse de l’ARNm de l’IL-2 dans les lymphocytes alors qu’elle sera inhibée de 30% lors d’un stress par immobilisation chez le rat [2] .

Prostaglandines

Les prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes et leucotriènes sont des dérivés de l’acide arachidonique. La voie de la cyclo-oxygénase conduit à la formation de la prostaglandine H2. En fonction de la machinerie enzymatique de la cellule où elle est formée, la prostaglandine H2 sera transformée soit en thromboxane A2 , en prostacycline (PGI2), en prostaglandine F2a (PGF2a) , ou encore en prostaglandine E2 (PGE2). Au niveau de l’estomac, la PGE2 et la PGI2 jouent un rôle protecteur important en inhibant la sécrétion acide et en stimulant la production locale de mucus protecteur. Les plaquettes sanguines forment de la thromboxane A2, laquelle joue un rôle important dans la coagulation sanguine en favorisant l’agrégation des plaquettes. Un excès de thromboxane A2 favorise la formation des thrombi qui obstruent les vaisseaux. En cas de gastrite ou d’ulcère en rapport avec un stress, les prostaglandines PGE2 et PGI2 seront de manière statistiquement significative diminuées [3] . Chez le rat stressé, l’apport de PGEI va alors prévenir les lésions de la muqueuse gastrique [4] .

Oxyde nitrique synthase et monxyde d’azote (NO)

Des lésions gastriques sont induites par un stress d’immersion pendant 6 heures dans l’eau. Il est observé outre les lésions gastriques, une diminution importante de 1’oxyde nitrique synthase, facteur d’exacerbation des lésions gastriques. La synthèse du monoxyde d’azote, NO ou oxyde nitrique s’effectue à partir de la L-arginine grâce à la NO-synthase. On distingue trois types d’isoenzymes NO-synthases : l’isoenzyme de type I (NOS1), présente dans les neurones et les cellules épithéliales, l’isoenzyme de type II (NOS2), présente dans différents types de cellules, dont les macrophages, après induction par les cytokines, et l’isoenzyme de type III (NOS3), présente essentiellement dans les cellules endothéliales. De nombreux travaux ont démontré que le NO peut avoir à la fois des propriétés protectrices ou délétères vis-à-vis de la muqueuse gastrique lors d’un stress. Cela dépend du NOS impliqué. Ainsi, la NOS2, apparaît dans les macrophages, les neutrophiles et les hépatocytes sous l’influence de cytokines, notamment l’interleukine-1, du Tumor Necrosis Factor etc.. L’induction de cette NO-synthase par effet génomique nécessite un délai de plusieurs heures mais la NO-synthase induite est immédiatement active après sa synthèse et entraîne une libération prolongée et très importante de NO. Les NOS2 et 3 entraînent un processus d’ulcère gastrique en cas de stress au froid alors que le NOS1 en permettant de synthétiser davantage de NO a un effet protecteur de la muqueuse gastrique. Le monoxyde d’azote (NO), d’abord mis en évidence dans l’endothélium vasculaire est le principal facteur vasodilatateur libéré par la cellule endothéliale tapissant tout l’arbre vasculaire, artères et veines, du cœur jusqu’aux capillaires. Le NO entraîne donc une relaxation des fibres vasculaires lisses, une bronchodilatation, un relâchement de l’estomac après le repas pour l’adapter au contenu alimentaire et une inhibition de l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion des plaquettes à l’endothélium [5] .

EGF (epidermal growth factor) et peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP) 

L’ARNm de l’epidermal growth factor (EGF) est augmenté au niveau de l’hypophyse en cas de stress par le froid ou à l’immobilisation et joue un rôle important dans la libération d’ACTH [6]. Par contre, le taux d’EGF est diminué dans la muqueuse gastrique en cas de lésion stress-dépendante par le froid ou l’immobilisation. L’EGF doit son rôle gastro-protecteur à son action sur l’élévation des prostaglandines [7] . De même le stress par l’immersion dans l’eau entraîne une diminution du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP) induisant une gastrite chez le rat [8] .

Dopamine et sérotonine

La dopamine possède une fonction gastro-intestinale modulatrice et a des activités anti-sécrétoires et gastroprotectrices comme cela a été démontré chez le rat, mais en fonction des récepteurs [9] . Une DOPA décarboxylase produit la dopamine, qui est ensuite oxydée en noradrénaline, puis méthylée en adrénaline. Plusieurs types de récepteurs à dopamine ont été caractérisés dans la substance noire, les tubercules olfactifs ou le noyau caudé, ainsi que dans l’hypophyse. En cas de stress par immersion chez le rat, la dopamine sera augmentée mais si le récepteur dopaminergique est de type D2, l’action sera gastro et duodéno-ulcérigène, par contre si la dopamine se fixe sur les récepteurs D1, son action sera gastro-protectrice [10] .

En cas de stress d’immobilisation chez le rat, la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est aussi augmentée au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN) [11] .

Action sur le système immunitaire et sur l’inflammation

Effet pro-inflammatoire

Le stress peut modifier la distribution et la prolifération de certaines cellules immunitaires [12] , l’activité des macrophages, des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T [13] . Ainsi, le stress réduit le nombre de cellules NK intraparenchymateuses pulmonaires via l’activation des récepteurs bêta adrénergiques [14] mais pourra aussi dans d’autres conditions, comme un stress par rotation [15] augmenter les cellules NK plasmatiques, les lymphocytes tout en diminuant la proportion des lymphocytes T CD3+, CD4+ (acteurs de la réponse acquise de type cellulaire) et lymphocytes B CD19+ (responsables de la réponse acquise de type humoral) [16] .

Différents peptides et protéines produits par le système immunitaire, tels que les interleukines et les interférons, possèdent des fonctions hormonales. Chez les animaux, des situations de stress comme une unique session de chocs électriques, une exposition à une nage forcée dans de l’eau froide etc.. accroissent la production de cytokines inflammatoires comme l’interleukine-1b (IL-1b) ou l’interleukine-6 (IL-6) par les cellules de la rate, les macrophages péritonéaux et les macrophages pulmonaires [17-19] ainsi que la Substance P (neurotransmetteur appartenant à la famille des neurokinines (NK) synthétisées par la cellule nerveuse au niveau du locus niger et de la glande pinéale).

L’interleukine-1b et l’interleukine-6 peuvent aussi par rétrocontrôle stimuler la libération d’ACTH et de CRH, mais aussi de bêta endorphines. Les catécholamines sont impliquées dans cette production de cytokines inflammatoires. La voie de transcription du facteur nucléaire kB (NF-kB) est l’une des principales voies intracellulaires responsables de l’expression de cytokines inflammatoires. Chez l’homme, un stress aigu active la voie NF-kB dans les cellules mononucléées sanguines (lymphocytes, macrophages, et monocytes) et induit l’expression des gènes nucléaires de ces cellules qui en dépendent, ayant pour conséquence la production de cytokines [20] . La noradrénaline pourrait être responsable de cette activation puisqu’elle est en mesure d’activer la voie NF-kB des monocytes sanguins. Le stress exacerbe aussi les réponses de type inflammatoire en induisant la libération locale de CRH par les terminaisons nerveuses périphériques en potentialisant ensuite la libération de facteur de nécrose tumoral (TNF-a), d’IL-1b et d’IL-6 par les macrophages [21] .

Effet anti-inflammatoire

Outre l’effet pro-inflammatoire, le stress peut aussi exercer un effet anti-inflammatoire qui résulte principalement de l’action des glucocorticoïdes qui en se liant au facteur de transcription NF-kB va empêcher l’activation de la transcription de cytokines inflammatoires.

L’effet pro ou anti-inflammatoire du stress dépend du type de stress. Ainsi chez la souris, si une infection par le virus de la grippe ou un stress psychosocial à type de réorganisation sociale favorisent la réponse inflammatoire dans les poumons, un stress de contention répété a l’effet inverse [22] , [23] . La figure 1 résume les différentes actions du stress sur le système hypothalamo-hypophyso-surrélanien que nous avions décrit dans un précédent article ainsi que celles sur le système immunitaire et inflammatoire et ces différentes interactions.

Figure 1. Principales actions du stress sur l’axe neuro-endocrine, le système immunitaire et inflammatoire et sa régulation.

Action de l’acupuncture sur le stress

Système gastro-intestinal

Chez des rats, une équipe russe a démontré que l’effet de l’électroacupuncture était comparable à celui de 2,5mg/kg de diazépam et entraînait une réduction significative des érosions gastriques et de la réactivité au stress par rapport au groupe témoin [24] .

Cinquante septs rats Sprague Dawley ont été soumis à des stress associant 170 rotations/mn en étant lié ou un stress engendré par l’exposition au froid (0-4 degrés C, 30-60 minutes). Les auteurs ont utilisé les points d’acupuncture ES36 (zusanli) et VE21 (weishu). 63,2% des rats stressés ont développé des lésions de la muqueuse gastro-intestinale visualisées au microscope à type d’hyperémie ou d’hémorragie réparties sur 15,8 à 27,7% de la muqueuse. Dans le groupe acupuncture et stress, 16,7% des rats seulement ont objectivé des hémorragies ou de l’hyperémie atteignant 1,7% de la muqueuse [25] .

Des rats Wistar ont été divisés en deux groupes, groupe acupuncture et groupe contrôle. Par immersion et immobilisation des rats dans l’eau, on a induit un ulcère gastrique de stress. L’action de l’électroacupuncture réduit l’ulcération peptique. L’électroacupuncture inhibe la synthèse de la sérotonine (la sérotonine a une action ulcérigène et son administration à l’animal à fortes doses entraîne des ulcérations gastriques) alors que les taux de noradrénaline sont plus élevés au niveau du cortex, de l’hypothalamus et du tronc cérébral et dans le sang par rapport au groupe contrôle, mais moins élevés au niveau du  tissu gastrique avec inhibition de la gastrine. De même, la dopamine est augmentée dans le sang et le tissu gastrique chez les rats traités par électroacupuncture (notons que la dopamine a un effet inhibiteur de la motricité digestive) [26] , [27] . Chez des rats Sprague Dawley, un modèle de stress a été induit par leur immersion dans l’eau froide à 4° pendant 30-40 mn. L’action de l’acupuncture appliquée à ES36 (zusanli) a été étudiée par l’activité électrique gastro-entérique. On observe ainsi des effets inhibiteurs de l’activité électrique gastro-colique chez les rats stressés par l’application de l’acupuncture au zusanli [28] .

Après électrostimulation de ES36 chez dix huit rats divisés en trois groupes à muqueuse gastrique à lésion stress-induite par le froid, les taux plasmatiques de prostaglandine I2 (PGI2) ont été statistiquement augmentés alors que le TNF (tumor necrosis factor : action inflammatoire) et le thromboxane A2 (TXA2) ont été diminués (p<0,001) [29] .

Quatre-vingt-seize rats Sprague Dawley males ont été divisés aléatoirement en groupe témoin, groupe sous stress psychologique et groupe stress traité par électroacupuncture afin de déterminer l’amélioration des désordres gastriques stress-dépendants. Zusanli (ES36) a été puncturé et stimulé électriquement pendant 30 minutes. L’activité électrique du noyau dorsal moteur du nerf vague a été enregistrée. Après stimulation acupuncturale les anomalies provoquées par le stress ont été régulées par action sur le nerf pneumogastrique (une hyperactivité du nerf X entraîne outre une tendance aux syncopes et à l’anxiété, une constipation, une  hyperchlorhydrie, un myosis etc..) [30] (voir figure 2).

Figure 2. Localisation du point ES36 au niveau de la patte du rat par rapport au RA6 sur la face antéro-interne de la patte.

On a étudié les effets de l’électroacupuncture du point zusanli (ES36) sur l’EGF (epidermal growth factor) et le peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP : inhibiteur aussi de la sécrétion gastrique) chez les rats stressés. Quarante rats Wistar ont été divisés aléatoirement en plusieurs groupes, groupe témoin de 8 rats, un groupe stress (n=8) et un groupe stress traité par électroacupuncture, subdivé en 3 sous-groupes en fonction de la durée du traitement électroacupunctural : 1, 3 et 5 jours. La méthode d’immobilisation dans le froid a été considérée comme le modèle de stress. On a observé sous différents microscopes les changements structurels de la muqueuse gastrique. Par rapport au groupe contrôle, l’EGF et le CGRP plasmatique diminuent de manière statistiquement significative (p<0,05) dans le groupe stress. Dans les groupes traités acupuncturalement, les taux plasmatiques d’EGF et de CGRP s’accroissent significativement (p<0,01) et davantage dans le groupe traité pendant 5 jours. Par ailleurs, les nécroses et altérations de la muqueuse gastrique et de l’endothélium vasculaire étaient plus graves dans le groupe stress que dans ceux traités par acupuncture. On a noté aussi que le degré d’amélioration est fonction de la durée de traitement [31] . Une autre étude chinoise en 2001 confirme encore l’action de l’acupuncture de manière statistiquement significative (p<0,01) dans les gastrites stress-induites chez le rat Wistar en inhibant les lésions dues aux radicaux libres tels le malondialdehyde (marqueur de stress oxydatif) et en augmentant dans le plasma et la muqueuse gastrique l’activité de la dismutase du superoxyde (SOD), une des enzymes responsables des mécanismes de résistance des cellules au stress oxydatif [32] .

Vingt deux rats mâles Sprague Dawley ont été randomisés en 3 groupes : groupe contrôle (n=6), groupe stress (n=8), et groupe pré-acupuncture (n=8). Le groupe stress était soumis à un stress par le froid pendant 1 heure après avoir été anesthésié. Le groupe pré-acupuncture bénéficiait d’un traitement électroacupunctural au zusanli (ES36) pendant 1 semaine à raison de 30 mn par jour, avant d’être soumis au stress par le froid. Après sacrifice de l’animal, les auteurs ont étudié l’expression du NOS (oxyde nitrique synthase) au niveau de l’hypothalamus et de la glande surrénale puis mesuré la concentration du cortisol plasmatique et l’effet protecteur éventuel de l’acupuncture sur la muqueuse gastrique. Les résultats montrent une décroissance significative des lésions ulcéreuses, une diminution de la concentration plasmatique du cortisol chez les rats bénéficiant de l’acupuncture. L’expression de la NOS1 dans l’hypothalamus est significativement augmentée après acupuncture alors que celle des NOS2 et 3 est diminuée. Au niveau des surrénales, l’expression de la NOS3 qui augmente après exposition au stress de froid, est diminuée seule par l’acupuncture au ES36. Pas de changement pour NOS1 et 2 [33] . La figure 3 résume l’action de l’acupuncture sur le système gastro-intestinal.

                          Figure 3. Effets du stress et de l’acupuncture sur le système digestif.

Système immunitaire

L’EA contribue aussi au signal de transduction transmembranaire des lymphocytes T en rapport avec le stress et permet aux récepteurs transmembranaires à activité tyrosine-kinase de constituer une cible de la plupart des facteurs de croissance ou cytokines. Ainsi l’électroacupuncture des points zusanli (ES36) et lanwei (point hors méridien 33) empêche l’inhibition de l’activation de la tyrosine protéine kinase (TPK) dans les fractions sous-cellulaires des lymphocytes T activés des rats stressés par traumatisme [34] . De même l’EA au niveau de ces mêmes points induit chez les rats stressés par traumatisme la production d’interleukine IL-2 par les lymphocytes de la rate et améliore de ce fait l’immunosuppression provoquée par le stress [35] . En utilisant les mêmes points d’acupuncture, Du et coll confirmeront que l’immunosuppression est réduite par induction de l’interleukine 2 et inhibition des cellules NK par l’intermédiaire du système des peptides opioïdes endogènes, car inhibé par la naloxone, antagoniste des récepteurs à endorphines [36] .

Six points du Vaisseau Conception (renmai) ont été puncturés dans le but de connaître leur action sur l’activité des cellules NK et de l’interleukine 2 (cytokine IL-2). Des souris ont été randomisées : un groupe « témoin » (n = 15), un groupe « stress sans acupuncture » (n = 15), un groupe « stress avec manipulation des aiguilles » (n = 15) et un groupe « stress avec électroacupuncture » (n = 15). Les points RM17 (shanzhong), RM18 (yutang), RM19 (zigong), RM20 (huagai), RM21 (xuanji) et RM22 (tiantu) ont été stimulés pendant 20 minutes. Le traitement a été conduit quotidiennement pendant 10 jours, puis intervalle d’une semaine entre deux séries thérapeutiques. Après 3 séries de traitement, les auteurs ont observé que dans le groupe « stress sans acupuncture » au niveau de la rate et du thymus des souris, l’activité des cellules NK et de l’IL-2 était diminuée de manière statistiquement significative par rapport au groupe « témoin », alors que dans les deux autres groupes traités par acupuncture, les variables étudiées étaient significativement plus élevées (p<0,05) par rapport au groupe « stress sans acupuncture ». L’acupuncture augmente donc les activités des cellules de NK et d’IL-2 chez des souris soumises au stress [37] .

Sur un paradigme de stress chirurgical chez le rat, Zhao et coll. ont montré qu’il y avait amplification de l’activité des macrophages péritonéaux avec augmentation de l’interleukine 1 (IL-1) et avec d’autre part, inhibition de l’orphanine FQ au niveau du système nerveux central. On sait que la nociceptine, appelée auparavant orphanine FQ, est une protéine neuropeptide de 17 acides aminés, ayant des similarités avec la dynorphine A. Elle agit sur des récepteurs appelés ORL-1 (opioid receptor like-1). Elle module la perception douloureuse, la réduisant ou l’augmentant selon les conditions expérimentales. L’EA sur les points ES36 (zusanli) et lanwei (hors méridien 33, 2 cun sous ES36) améliore la réponse des cellules du système immunitaire, va activer la nociceptine et diminuer l’activité de l’IL-1 bêta [38] . La figure 4 récapitule l’action de l’acupuncture sur le système immun.

Figure 4. Stress, acupuncture et système immun.

Autre action : sur l’HTA stress-induite

Un modèle de rat hypertendu a été réalisé par stress chronique (bruits et décharges électriques aux pattes). Sur de tels rats hypertendus, une fois anesthésiés à l’uréthane et la chloralose, l’électroacupuncture aux points bilatéraux zusanli (ES36) pendant 20 minutes a eu pour conséquence un abaissement des pressions systolique et diastolique associé à une bradycardie ainsi que d’une atténuation de la pression ventriculaire systolo-diastolique gauche. L’EA avec microinjection de N(omega) – Nitro- L-Arginine, inhibiteur de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) dans la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG) a eu pour effet une réduction voire suppression de l’action de l’électroacupuncture sur le cœur de manière stastistiquement significative. Ces résultats suggèrent que l’effet dépresseur de l’EA sur les rats hypertendus stress-induits pourrait être en rapport avec l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO) synthétisé dans le vPAG avec activation du système inhibiteur sympathique [39] . Il a d’ailleurs été démontré que la stimulation des points MC5 (jianshi) et MC6 (neiguan) chez le chat réduit la réponse sympathique à travers un mécanisme opioïde impliquant les récepteurs opioïdes δ et μ (forte affinité avec les bêta-endorphines et les enképhalines) dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [40] mais aussi au niveau de la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) [41] . Chao et coll. [42] avaient d’ailleurs déjà en 1999 démontré cela en faisant des micro-injections de naloxone dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) chez les chats bénéficiant aussi d’une électroacupuncture au MC6. Cela eût pour effet de lever l’effet inhibiteur de la réponse du système nerveux sympathique. Ce qui signifie que l’électroacupuncture au MC6 active les récepteurs opioïdes spécialement localisés dans le noyau RVLM. Celui-ci est formé de plusieurs groupes de neurones dont les projections excitatrices rejoignent la corne latérale de la substance grise de la moelle où sont situés les corps cellulaires des neurones sympathiques préganglionnaires.

En conclusion, il s’avère qu’en cas de stress, les points d’acupuncture n’agissent pas uniquement sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et la libération principale de CRH (corticotropin-releasing hormone) comme nous l’avons vu dans un précédent article [43], mais mettent en jeu des phénomènes de transduction avec ses nombreuses molécules informationnelles.

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress et molécules informationnelles. Acupuncture & Moxibustion. 2006;5(2):162-170. (Version PDF)

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress et molécules informationnelles. Acupuncture & Moxibustion. 2006;5(2):162-170. (Version Globale Html)

Résumé : L’utilisation de l’acupuncture de plus en plus fréquente dans l’assistance médicale à la procréation (AMP), surtout dans la fécondation in vitro (FIV) a engendré de nombreuses recherches pour tenter d’expliquer les mécanismes d’action dans l’infertilité féminine. La régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et surrénalien, l’action sur le système nerveux sympathique et le flux sanguin ovarien sont quelques-uns des ces mécanismes physiopathologiques qui permettront de comprendre son action lors d’une dysfonction ovarienne. L’action sur le flux vasculaire utérin, le stress, les catécholamines, l’inhibition de la motilité utérine etc. sont d’autres mécanismes intervenant lors de la FIV avant et après transfert embryonnaire. Mots-clés : Acupuncture expérimentale – FIV – flux sanguin ovarien – leptine – VEGF – endothéline – NPY –connexine 43 – cytokines.

Summary: The use of acupuncture increasingly common in assisted reproductive technology (ART), especially in vitro fertilization (IVF) has created a lot of research to try to explain the mechanisms of action in female infertility. The regulation of the hypothalamic-pituitary-ovarian and adrenal action on the sympathetic nervous system and ovarian blood flow are some of the physiopathological mechanisms for understanding its action in an ovarian dysfunction. The action on the uterine vascular flow, stress, catecholamines, the inhibition of uterine motility etc. are other mechanisms involved in the before and after IVF embryo transfer. Keywords: Experimental Acupuncture – IVF – Ovarian blood flow – leptin – VEGF – endothelin – NPY-connexin 43 – cytokines.

De nombreuses théories visent à expliquer les mécanismes physiopathologiques de l’action de l’acupuncture dans l’infertilité. On peut les regrouper en quatre mécanismes principaux étroitement liés : la modulation des facteurs neuroendocriniens, l’augmentation du flux sanguin ovarien et utérin, la modulation du système immunitaire (en particulier les cytokines), la réduction du stress, de l’anxiété et de la dépression [1-4]. Ces mécanismes jouent un rôle potentiel aussi bien dans l’infertilité que dans l’explication des effets de l’acupuncture lors d’un protocole de FIV avant ou après transfert de l’embryon.

  

Mécanismes physiologiques dans l’infertilité en rapport avec une dysfonction ovarienne

Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et surrénalien

L’augmentation des bêta-endorphines engendrée par l’acupuncture ou  l’électroacupuncture (EA) a un impact sur l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien mais aussi surrénalien en modulant la sécrétion des hormones GnRH et CRH (corticotropin-releasing hormone) chez la rate ovariectomisée ou présentant un syndrome d’ovaires polykystiques induits [5-9] ou chez la femme souffrant d’ovaires polykystiques [[10],[11]]. On observe ainsi que l’EA à basse fréquence entraîne une diminution de l’expression de la GnRH au niveau de l’aire médiale préoptique hypothalamique ainsi que de la LH dans l’hypophyse. Par ailleurs elle va aussi augmenter la synthèse de bêta-endorphines de nature hypothalamo-hypophysaire et plasmatique [6] et la libération de CRH dans ce même noyau paraventriculaire chez la rate ovariectomisée [9] et permettre la modulation du cortisol [[12]].

En outre de nombreuses investigations ont démontré que l’acupunture, la moxibustion ou l’EA à basse fréquence influencent les niveaux de FSH, LH, estradiol (E2) et progestérone [5,9,13-18]. Il s’avère que par exemple l’augmentation des œstrogènes plasmatiques par EA est liée à l’aromatisation extraglandulaire des androgènes [14], mais aussi par l’inhibition de la CRH d’origine ovarienne [2].

 Action sur le flux sanguin ovarien : modulation par le système nerveux sympathique

 L’acupuncture augmente le flux sanguin ovarien comme cela a été démontré par la stimulation EA à basse fréquence chez des rates avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits. De nombreux travaux ont mis en évidence le rôle crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien [2]. Après EA (2 Hz), l’activité du système sympathique décroit et le flux sanguin ovarien augmente, action engendrée via une réponse réflexe des nerfs sympathiques ovariens eux même régulés par les voies supraspinales [[19],[20]]. L’inhibition du système nerveux sympathique par EA (2Hz) sur des aiguilles placées au niveau de l’abdomen ou de la hanche de l’animal, correspond ainsi au territoire d’innervation de l’ovaire ou de l’utérus [[21]]. Chez la femme souffrant d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), l’EA à basse fréquence (2Hz) entraîne également une réduction de l’activité du système sympathique [[22]]. Par ailleurs, il a été démontré que l’EA (2Hz) module l’activité du système nerveux sympathique dans les ovaires en entraînant une décroissance de la concentration ovarienne de l’endothéline-1, de CRH et de NGF (nerve growth factor) [8,23-25], d’où régulation du flux sanguin ovarien par vasodilatation. Manni et coll. démontrent que l’EA à 2Hz entraîne une décroissance de l’activité sympathique en diminuant l’expression des récepteurs adrénergiques β2 aussi bien que celle des récepteurs neurotrophiques p75 (nerve growth factor receptor p75NTR ou NGFR qui permet le développement des neurones adrénergiques) [[26]].

 Modulation du système endocrinien glucidique

 L’hyperinsulinisme ou une résistance à l’insuline serait une des causes du SOPK caractérisé par l’association d’une spanioménorrhée ou d’une aménorrhée, d’un problème de stérilité, d’un hirsutisme, d’une obésité etc. et que 50% des patients présentant un SOPK le présenterait [[27],[28]]. L’EA (100Hz ou 2Hz) ou l’acupuncture réduit le poids corporel et la prise alimentaire, augmente la sensibilité à l’insuline, réduit la glycémie et les niveaux de lipides, stimule aussi le transport du glucose dans le muscle squelettique aussi bien chez les rats [29-32] que l’être humain [33-35], le tout en rapport avec une modulation de la concentration plasmatique en leptine ou adiponectine [29,30,[36]]. L’acupuncture pourrait conduire à réduire le poids dans le SOPK  et améliorer le cycle menstruel via la régulation de l’activité de la leptine et de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien  [[37]].

Mécanismes physiologiques impliqués lors de la FIV avant transfert embryonnaire

Action sur le VEGF, le flux vasculaire utérin, le flux sanguin endométrial

 En cas d’hypoxie dans le fluide folliculaire, le vascular endothelial growth factor (VEGF) sera produit, facteur de l’angiogenèse. Il est ainsi connu que des concentrations élevées de VEGF dans ce liquide peuvent être une des causes d’échec de la FIV [[38]]. Or, l’acupuncture module la production du vascular endothelial growth factor (VEGF) [17,39-41] (figure 1).

Figure 1. Structure cristalline de la VEGF-A, impliquée dans l’angiogenèse.

Avant le transfert de l’embryon, la pression artérielle et l’activité vasoconstrictive du système sympathique seront réduites par l’intermédiaire de l’action de l’acupuncture sur les bêta-endorphines et sur la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien [2]. Ainsi après huit séances d’EA (à 2 et 100 Hz) réparties sur quatre semaines, l’impédance (résistance) vasculaire dans les artères utérines chez les femmes stériles traitées par analogue de GnRH fut réduite de manière statistiquement significative et maintenue quinze jours après la fin du traitement EA [[42]]. L’inhibition du système nerveux sympathique semble être en corrélation avec cette diminution de la résistance vasculaire utérine [42,[43]], elle même en rapport avec l’augmentation de la concentration en bêta-endorphines [44,45].

Sze So et coll. ont objectivé par contre que l’acupuncture réduisait le flux sanguin de l’endomètre mesuré par doppler entraînant une hypoxie endométriale qui améliore, elle, l’implantation de l’embryon [[46]].

Action sur le stress, l’anxiété et la dépression 

L’association entre prévalence d’un syndrome dépressif et échec de FIV a été objectivée chez des femmes australiennes en traitement de stérilité [[47]] de même qu’avec l’anxiété et le stress [[48]]. Le tout suggère que le stress, l’anxiété et la dépression sont des composantes à traiter chez les femmes réalisant une FIV.

Ainsi les femmes ayant un échec de leur FIV ont une concentration en catécholamines (adrénaline et noradrénaline) supérieure à celles dont la FIV est une réussite [[49]]. On retrouve aussi une augmentation du cortisol et de la prolactine chez les femmes réalisant une FIV, non retrouvée chez celles qui bénéficient d’une laparoscopie sans relation avec une infertilité [[50]]. L’acupuncture montre que son efficacité à réduire le stress et l’anxiété à la fois avant et après le transfert d’embryon peut améliorer les taux de grossesse [[51]].

Le jour du transfert embryonnaire, l’acupuncture réduit aussi la concentration en cortisol et diminue l’anxiété [46]. Une autre étude observe que l’électroacupuncture augmente les taux de cortisol et de prolactine de manière significative, respectivement du 7^ème au 13^ème  jour et du 5^ème au 8^ème jour après stimulation par agoniste de GnRH par rapport au groupe contrôle puis retourne à l’état basal physiologique au moment du transfert. Les auteurs concluent que l’acupuncture module les taux de prolactine et de cortisol de façon à ce que le corps retrouve son état homéostasique [12].

C’est en modulant les niveaux de neuropeptide Y (NPY) que l’acupuncture réduit la dépression, l’anxiété et le stress. Par exemple, le traitement acupunctural diminue l’anxiété comportementale chez les rats en augmentant la concentration du NPY dans l’amygdale [[52]]. De même, dans une groupe de femmes bénéficiant d’EA à 2Hz sur 5TR et 4GI, d’EA à 80Hz sur le 29E et d’acupuncture manuelle sur le 20VG et le 36E dans le cadre d’une analgésie pour aspiration ovocytaire lors d’une  FIV, on observe une augmentation statistiquement significative (p<0,001) de la concentration du NPY dans le liquide folliculaire versus le groupe alfentanyl avec diminution du stress et de la prise d’antalgiques [[53]].

De nombreux mécanismes potentiels des effets de l’acupuncture ont été évoqués dans les troubles de l’humeur, l’anxiété et le stress [4,[54]]. Outre la modulation de l’augmentation du NPY, on retrouve aussi un accroissement de la concentration des peptides opioïdes [[55]], la restauration des taux de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) au niveau de l’hippocampe [[56]], l’atténuation du système nerveux sympathique [[57]] et son corollaire, l’augmentation de l’activité du système vagal [[58]], la modulation de la prolactine [12] et bien sûr l’influence sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [[59]].

Action sur le système immunitaire

Il semble que les échecs répétés des FIV soient en rapport avec une modulation locale et systémique inappropriée de la réponse des lymphocytes T CD4+ helper à réponse Th2 [[60]]. La libération de cytokines tels que les interleukine-4 (IL-4), IL-6, IL10 et IL-13 est associée à la réponse des lymphocytes Th2 qui favorisent les réactions humorales de type allergique avec activation des cellules éosinophiles et des plasmocytes. La grossesse réussie a été décrite comme un « phénomène Th-2 ». En effet, les taux sériques significativement élevés de cytokines à réponse Th2 (IL-6 et IL-10) sont détectés dans la grossesse normale, alors que chez les femmes avec avortements récurrents, les taux sériques des cytokines à réponse Th1 et l’IFN-γ sont plus élevés [[61]]. L’acupuncture pourrait améliorer la FIV en agissant sur ces cytokines [[62]]. L’acupuncture, l’EA ou la moxibustion moduleraient les concentrations de cytokines issues des réponses Th1 à médiation cellulaire ou Th2 à médiation humorale [63-65]. Ce qui semble confirmé par deux études parues en janvier 2012 qui montrent que sur un modèle de rates en échec d’implantation du blastocyste (par ingestion de mifépristone), l’acupuncture va améliorer l’état déficient de la muqueuse utérine en promouvant la sécrétion des cytokines à réponse Th2 (IL-4, IL-10) et en inhibant les cytokines à réponse Th1 (IL-1β, IL-2) [[66]], mais aussi en améliorant la sécrétion d’IL-12 et de LIF (leukemia inhibitory factor) [[67]].

Mécanismes physiologiques impliqués lors de la FIV après transfert embryonnaire

Connexine 43

L’implantation du blastomère serait améliorée après puncture des points 3F, 36E et 6Rte dès le premier jour de grossesse chez des rates gravides. Une relation avec la connexine 43 a été mise en évidence [[68]]. Les connexines sont des protéines transmembranaires qui s’assemblent en complexes de six unités, le connexon qui va ménager ainsi une jonction percée par un pore reliant les cytoplasmes des deux cellules contiguës entre les membranes de deux cellules voisines (figure 2). D’où l’importance de ces structures qui permettent le passage des éléments nécessaires tout particulièrement chez l’embryon car assurant ainsi la circulation des nutriments en attendant la formation du système sanguin.

Figure 2. Jonction gap avec son principal élément, le connexon et la la connexine, protéine formant les connexons (Mariana Ruiz LadyofHats [Public domain], via Wikimedia Commons).

Motilité utérine

 L’observation des contractions utérines de haute fréquence (> 5,0 contractions/min) au moment du transfert embryonnaire a été associée à une implantation et un taux de grossesse nettement plus faible par transfert d’embryon par comparaison avec les femmes ayant une fréquence de contractions plus faibles (≤ 3,0 contractions/min). Cela peut entraîner l’expulsion mécanique d’embryons à partir de la cavité utérine [[69]]. D’où l’intérêt de les réduire [[70]].

Ainsi la puncture de 4GI entraîne une réduction statistiquement significative de la motilité utérine chez les rates gravides. Ce serait en rapport avec le rôle inhibiteur de l’expression de l’enzyme COX-2 par inactivation des prostaglandines [[71]]. De même, le traitement acupunctural de 6Rte contrôle aussi la motilité utérine pendant la grossesse [[72]].

 Action sur les facteurs de réceptivité de l’endomètre lors de l’implantation

 La stimulation des points 6Rte, 36E, 3F, 4VC, 3VC entrainent une amélioration de l’expression de la protéine du facteur d’inhibition de l’endomètre (LIF) et de l’ostéopontine (OPN) au niveau de l’utérus gravide d’un modèle de rate induite par citrate de clomifène (correspond à un syndrome des ovaires polykystiques) pendant la période d’implantation du foetus. On sait que ces deux facteurs cellulaires sont considérés comme les biomarqueurs les plus prometteurs de la réceptivité de l’endomètre lors de l’implantation du blastocyste et durant la grossesse. Par ailleurs, les taux sériques d’estradiol sont diminués de manière significative [[73]].

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale dans l’infertilité féminine. Acupuncture & Moxibustion. 2012;11(1):59-65. (Version PDF)

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale dans l’infertilité féminine. Acupuncture & Moxibustion. 2012;11(1):59-65. (Version Globale HTML)

Résumé : Tout stress n’est pas forcément négatif. Le stress aigu est même nécessaire à nos réactions de survie et par extension à nos réactions d’excellence. En revanche, le stress chronique active au long cours l’axe neuro-endocrinien et le système limbique engendrant des pathologies psycho-somatiques non négligeables. L’acupuncture a un rôle à jouer et permettra de fixer de nouveaux objectifs pour transformer la vie du malade.  L’acupuncture expérimentale offre des réponses physiopathologiques, en particulier son action inhibante de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et son action stimulante du système limbique, le tout visualisable par localisation cérébrale de l’expression du proto-oncogène c-fos (gène de réponse précoce). Mots-clés : acupuncture expérimentale – revue – stress – CRH – ACTH – système limbique – interleukine – système nerveux sympathique – NPY –  BDNF – c-fos – gène de réponse précoce

 Summary : Any stress is not inevitably negative.  The acute stress is even necessary to our reactions of survival and by extension to our reactions of excellence. On the other hand, chronic stress active with the long course the neuroendocrine axis and the limbic system generating of considerable psycho-somatic pathologies. Acupuncture has a role to play and will make it possible to lay down new objectives to transform the life of the patient. Experimental acupuncture offers physiopathological answers, in particular its action inhibiting of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and its stimulative action of the limbic system. It is visible by cerebral localization of the proto-oncogene c-fos expression ( immediate early gene). Keywords :  experimental acupuncture – review – stress –  CRH – ACTH –  limbic system – interleukin – sympathetic nerve system – NPY – BDNF – c-fos – immediate early gene

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L’acupuncture a une action non négligeable sur le stress. Ainsi, dans un essai clinique randomisé, l’équipe de Fassoulaki avait objectivé chez 25 patients que le point HM1 (yintang) le réduisait de manière statistiquement significative [1] . Dans un autre ECR tout récent, le même point yintang était stimulé avec succès chez les parents (p=0,03) dont l’anxiété était relative à l’attente d’une intervention chirurgicale chez leurs enfants [2] . L’action de l’acupuncture sur le stress permet de réduire l’activité du système nerveux sympathique et de ses cathécolamines [3] . L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien n’est pas la seule cible de l’électroacupuncture. Nous verrons en autres que le système limbique participe également à son action.

 Physiologie

Stress et action sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

En cas de stress, les catécholamines (adrénaline et noradrénaline) sont libérées en quelques secondes par les terminaisons du système nerveux orthosympathique et par les glandes médullo-surrénales. La CRH (corticotropin-releasing hormone), généralement considérée comme le principal médiateur hypothalamique de la réponse au stress déclenche une activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien qui conduit à la libération d’ACTH et de glucocorticoïdes (cortisol). En plus de ces deux voies, l’activation de l’hypothalamus entraîne la libération par l’hypophyse d’hormone antidiurétique (ADH) ou vasopressine, de prolactine, de TSH, d’hormone de croissance, de bêta endorphines et une diminution de la sécrétion des hormones gonadotropes [4] , [5] . Libération aussi de VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) qui est une neurohormone sécrétée par les terminaisons nerveuses. Ces différents médiateurs ont la capacité d’influencer les réactions immunitaires ou inflammatoires car d’importantes interconnexions existent entre la réaction endocrinienne et le système immunitaire, en particulier les cytokines (IL-1, IL-2, IL-6, TNF).

La figure 1 résume les différentes actions du stress sur le système hypothalamo-hypophyso-surrélanien et le système immunitaire.

 Figure 1. Principales actions du stress sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, le système immunitaire.

Stress et système limbique

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

Les facteurs neurotrophiques constituent une famille de protéines stimulant la croissance, la différenciation et la survie de populations neuronales spécifiques. Le NGF découvert dans les années cinquante, est le chef de file de ces facteurs de croissance. Les facteurs neurotrophiques jouent bien sûr un rôle essentiel lors du développement, mais leur activité physiologique sur le système nerveux mature a été caractérisée plus récemment : dans plusieurs modèles-animaux de lésions et de maladies neurologiques, ils se sont avérés aptes à réguler le fonctionnement neuronal et à prévenir la mort neuronale. Dans l’hippocampe, le stress d’immobilisation diminue le niveau de l’ARNm du BDNF (brain-derived neurotrophic factor). De ce fait, on observe une atrophie et une mort des dendrites des neurones chez le rat. On a pu ainsi démontrer que cela était en rapport avec une diminution du taux de BDNF qui maintient la survie et la morphologie neuronale et joue donc un rôle dans la diminution du volume de l’hippocampe chez les personnes souffrant de stress chronique voire de maladies dépressives [6] .

Neuropeptide Y (NPY)

NPY est constitué de 36 acides aminés et se trouve présent dans le système nerveux central et le système nerveux autonome (fibres sympathiques où sa distribution suit celle de la noradrénaline). Sa libération au niveau de l’hypothalamus est augmentée pendant le jeûne, inhibée par la leptine et l’insuline et augmentée par les glucocorticoïdes. L’effet le plus notable du NPY est la stimulation de l’appétit par effet hypothalamique. Il diminue également la thermogenèse des adipocytes et favorise l’obésité. Le NPY a par ailleurs un effet anxiolytique et sédatif, un effet antinociceptif (analgésique). Il pourrait jouer un rôle dans la régulation centrale de la pression artérielle, car, injecté dans certaines zones du cerveau de l’animal, il provoque une hypotension et une bradycardie. Il pourrait inhiber la libération de certains médiateurs, celle du glutamate par exemple. Il favoriserait la sécrétion d’ACTH et inhiberait celle de la GH et de la TSH.  Le neuropeptide Y (NPY) est bien connu pour améliorer le sommeil  par ses propriétés anxiolytiques et sédatives en inhibant la libération d’ACTH et  de cortisol [7] . Des événements stressants très tôt dans la vie, comme la privation maternelle chez le raton Wistar entraîne une diminution au niveau de l’hippocampe et du cortex occipital des taux de neuropeptide Y et de CGRP (calcitonin-gene related peptide) et suggèrent leur implication dans la réponse neuroendocrine au stress [8] .

Stress et gène de réponse précoce

C-fos

Les proto-oncogènes sont des gènes qui sont transcrits pour produire des facteurs intervenant dans la transduction des signaux cellulaires. L’un d’eux, le c-fos est une protéine de 380 acides aminés présente sur le chromosome 14 des cellules eucaryotes et correspond à un facteur de transcription. Son action modifie le signal normalement exprimé par la cellule. Les facteurs de transcription génique sont des protéines nucléaires dont la fonction est d’induire la réplication d’un gène. Constitutionnels, leur activité biochimique est alors induite le plus souvent par leur phosphorylation ou leur liaison à une autre protéine. Inductibles, leur synthèse est alors provoquée par un second messager. Ces protéines se combinent entre elles, forment souvent des dimères et se lient ensuite à un site dit promoteur sur un gène cible. Le site promoteur, une fois activé, est le point de départ de la réplication du gène cible par la RNA polymérase. La production de RNA messager est suivie de sa translocation dans le cytoplasme et de sa traduction en une protéine. Chaque facteur de transcription a une activité induite par un signal donné par le biais d’un système de second messager. Un facteur de transcription assure ainsi le lien entre ce signal et la régulation de l’expression du génome.

Le facteur de transcription le plus fréquemment synthétisé dans une cellule après un signal activateur est c-fos. Les facteurs les plus dimérisables avec c-fos appartiennent à la famille jun comme le c-jun, inductibles ou activables. Le site promoteur reconnaissant électivement les dimères fos/jun et régulant de nombreux gènes de fonction est le site AP1. L’activité c-Fos est généralement extrêmement faible dans la plupart des tissus adultes non stimulés [9] , mais peut être augmentée de façon spectaculaire par de nombreux signaux comme le stress et les facteurs de croissance [10] , les irradiations UV ou l’H₂O₂ [11] , les stimulations mécaniques [12] etc.. Dans le cerveau, le niveau basal est faible et limité mais lors d’une stimulation comme par exemple un agent épileptogène, on observe une induction forte et générale, dans presque tout le cerveau [13] . L’activation de l’expression de c-fos par toutes sortes de stimuli est rapide mais aussi très brève car le temps maximum d’accumulation de messager est d’environ 30 minutes après stimulation et 60 minutes pour la protéine. C-fos est considéré comme un gène de réponse précoce (Immediate Early Genes, IEG). Cette fenêtre d’expression étroite temporellement suggère que c-fos subisse un contrôle très strict à plusieurs niveaux [14] . En effet, l’expression et l’activité de c-fos sont réglées à de multiples niveaux du démarrage de la transcription à l’allongement du messager jusqu’à la stabilité et la modification de la protéine. La transcription du c-fos et son élongation sont ainsi sous le contrôle du calcium cellulaire et de l’ARN polymérase II.

Une réduction du flux sanguin cérébral sans destruction des tissus, comme on l’observe dans les migraines, induite expérimentalement chez la souris a permis ainsi de constater que l’expression de c-fos était localisée dans les neurones des régions associées à la réponse au stress et l’immunomodulation tels la substance grise périaqueducale du mésencéphale et les noyaux périventriculaires [15] .

Localisation cérébrale de l’expression c-fos relative au stress chez les animaux

Des rats en état de stress par immobilisation de 60 mn par jour pendant 10 jours montrent des altérations de leur état avec tachycardie, hypothermie transitoire, élévation importante du taux de corticostérone, surtout lors de la première séance, s’atténuant légèrement au cours des autres séances de stress tout en restant encore élevé. Comparativement à des rats non immobilisés, on observe 60 minutes après la fin de la première séance chez les rats stressés une élévation de l’expression du c-fos au niveau du noyau paraventriculaire hypothalamique, du septum latéral de l’hypothalamus, de l’aire latérale préoptique, l’aire latérale hypothalamique, l’amygdale médiale, le locus coeruleus et dans une structure du tronc cérébral (noyau de Barrington). 60 minutes après la 10^ème séance de stress, l’expression de c-fos est diminuée nettement  dans certains de ces secteurs comparés au modèle observé après la première séance, surtout au niveau  du noyau paraventriculaire dans les régions des neurones parvocellulaires dorsale et médiale et dans l’amygdale médiale. A noter que le noyau paraventriculaire hypothalamique (PVN) contient deux types de cellules : – parvocellulaire médiale qui sécrète la CRH (corticotropin-releasing hormone) ; parvocellulaire dorsale et ventriculaire possédant des neurones se projetant vers le tronc cérébral et la moëlle épinière (exercent un contrôle du système autonome), et certains neurones sécrètent l’ocytocine et la vasopressine ; – cellules magnocellulaires contrôlant la sécrétion l’ocytocine et la vasopressine directement en rapport avec l’hypophyse postérieure. Cependant, dans tous les autres secteurs mesurés, l’augmentation de c-fos était présente même après des stress répétés. Ces résultats prouvent que les réponses neuronales et physiologiques s’adaptent à un stress répété, mais que dans tous les cas, il y a des éléments fortement spécifiques. Il existe une régulation des systèmes autonome et endocrine par l’intermédiaire du noyau paraventriculaire hypothalamique impliquée dans la régulation des corticoïdes [16] .

Un autre travail confirme ces résultats lors du stress, avec élévation de l’expression du c-fos dans le noyau des neurones du septum latéral et le noyau médial du thalamus, mais surtout dans le noyau paraventriculaire hypothalamique (régions à neurones parvocellulaires dorso-médiale) et les neurones cathécolaminergiques et sérotoninergiques du tronc cérébral [17] . Une autre étude montre que l’expression c-fos est activée 2 heures après le stress principalement au niveau du PVN correspondant aux neurones synthétisant la CRH et secondairement au niveau des neurones mésencéphaliques du raphé magnus ocytocinergique, dans la région limbique, le tegmentum ainsi que  dans les projections de cellules cathécholaminergiques médullaires [18] . 30 à 60 minutes après un stress d’immobilisation, on observe chez le rat l’induction d’ARNm de c-fos au niveau du noyau latéral du septum, du noyau paraventriculaire hypothalamique, du noyau dorso médial hypothalamique, le noyau antérieur hypothalamique, la portion latérale de l’aire rétrochiasmatique, les noyaux amygdaliens cortical et médial, la substance grise périaqueducale et le locus coeruleus riche en neurones noradrénergiques [19] . Une localisation quasi similaire avec mise en évidence de l’activation du système autonome noradrénergique et du système hypothalamo-hypophysaire surrénalien en réponse au stress par l’induction de c-fos au niveau du noyau paraventriculaire hypothalamique, du locus coeruleus, des noyaux amygdalien central et médial, du noyau du lit de la strie terminale a été objectivé chez les rats Sprague-Dawley [20] .

Toujours chez le rat, un stress par immobilisation dans des tubes de plexiglas mène à l’augmentation du CRH, de l’ACTH, de la corticostérone par activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien visualisée par une élévation de l’expression de l’ARNm du c-fos dans le cortex, l’hippocampe, l’hypothalamus, le septum, l’amygdale et le tronc cérébral (voir figures 2,3,4). Cependant, l’exposition répétée à ce même stress pendant 9 jours a généralement pour conséquence une accoutumance avec régression de l’expression de l’ARNm c-fos, en rapport avec la régulation de la corticostérone afférente à cet axe, mais aussi par régulation de l’expression du c-fos par d’autres molécules informationnelles telles les cytokines (IL-6), ou les facteurs de croissance comme l’EGF (epidermal growth factor) ou le NGF (nerve growth factor) [21] . Un travail similaire sur le stress par immobilisation retrouve au bout de 10 jours une diminuation des réponses de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et des neurones cathélolaminergiques du locus coeruleus [22] .

Chez le lapin, un stress d’immobilisation entraîne lors du premier jour une altération au niveau du noyau arqué périventriculaire et ventro-médial de l’hypothalamus, la strie terminale de l’amygdale et le fornix dorsal de l’hippocampe, mais ces réponses disparaissent au 7è jour [23] . 

Figure 2.  Principales structures intervenant dans la réponse au stress.

Figure 3. Stress et noyaux hypothalamiques, hypophyse

Figure 4. Stress et système limbique, axe hypothalamo-hypophysaire corticotrope et les efférences de l’amygdale passant par la strie terminale activant le système autonome noradrénergique.

Action de l’acupuncture sur le stress

Axe hypothalo-hypophyso-surrénalien et adrénergique

En 1980, Liao et coll. ont montré chez le lapin exposé à trois variétés de stress (stress d’immobilisation, exposition à la chaleur ou au froid) que l’électroacupuncture appliquée au point ES36 (zusanli) inhibait l’hypersécrétion des hormones glucocorticoïdes (cortisol et corticostérone) [24] .

Chez le rat anesthésié, la stimulation électrique à basse fréquence du zusanli (ES36) ou la stimulation thermique nociceptive provoquée en immergeant la patte dans l’eau à 52°C entraîne une expression de c-fos dans le lobe antérieur de la glande hypophysaire, aussi bien qu’au niveau des noyaux hypothalamiques arqués et autres noyaux voisins. Une réponse semblable du lobe antérieur fut provoquée par un stress d’immobilisation chez les rats non anesthésiés, mais dans ce cas, les cellules c-fos immunoréactives étaient visibles jusqu’au lobe intermédiaire et étaient même très abondantes dans le noyau paraventriculaire hypothalamique. Les auteurs suggéraient que les cellules pituitaires antérieures qui répondent au stress sont également activées par l’acupuncture ou par stimulation douloureuse. Cependant, les mécanismes de l’activation de l’hypophyse semblent distincts dans le stress, puisque les différents noyaux hypothalamiques sont impliqués [25] avec une spécificité de localisation lors de la nociception au niveau du noyau hypothalamique médio-basal et arqué, et moins dans le noyau paraventriculaire qui sera davantage activé lors de l’action de l’électroacupuncture dans le stress [26] . De ce fait, l’électroacupuncture utilisée  chez le rat stressé module l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [27] .

Guimares et al. en 1997 montraient que l’acupuncture aux points ES36, RM17, DU20, RP6, MC6 entraînait un effet anxiolytique chez le rat chez qui on induisait un stress d’immobilisation de 60 minutes, en rapport avec une diminution de 60% en moyenne (p<0,02) de la pression sanguine, du rythme cardiaque et des niveaux plasmatiques de corticostérone, adrénaline et noradrénaline [28] .

Chez des rats dont la dépression a été induite par un stress chronique, on a observé les effets des points 20VG (baihui) et 6RA (sanyinjiao) sur les taux plasmatiques du cortisol et de l’hormone ACTH. A été aussi mesuré quantitativement le nombre des neurones à vasopressine du noyau paraventriculaire hypothalamique (la vasopressine ou ADH est synthétisée au niveau de l’hypothalamus, transportée puis stockée dans la post-hypophyse qui la libère dans la circulation sanguine). Les résultats montrent que les taux de cortisol et d’ACTH plasmatiques ainsi que le nombre de neurones à vasopressine du noyau paraventriculaire hypothalamique étaient évidemment plus élevés dans le groupe stress que dans le groupe témoin, mais statistiquement abaissés dans le groupe électroacupuncture par rapport au groupe stress sans acupuncture. L’étude suggère que la régulation de l’hyperactivité des fonctions de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est un des mécanismes du traitement de la dépression par électroacupuncture [29] .

L’immobilisation forcée est un facteur simple et efficace de stress qui entraîne une tachycardie, une hypertension artérielle et une élévation plasmatique de la norépinéphrine (noradrénaline) et de l’épinéphrine (adrénaline). Cette étude a étudié les effets de l’électroacupuncture chez les rats subissant un stress d’immobilisation. Les rats mâles Sprague-Dawley ont bénéficié d’électroacupuncture (3 hertz, 20 mA) pendant 30 minutes après le début du stress d’immobilisation (180 minutes). L’électroacupuncture des points 3CO (shaohai) et  MC6 (neiguan) réduit de manière statistiquement significative toutes les variables étudiées, en particulier l’adrénaline et la noradrénaline 3 heures après le stress d’immobilisation. Mais l’électroacupuncture délivrée sur des non-points (à la queue) ou aux points GI11 (quchi) et TR5 (waiguan) n’a aucun effet [30] .

Lee et coll avaient déjà étudié l’action de l’électroacupuncture (EA) sur les points 3CO (shaohai) et 6MC (neiguan) qui atténuent les réponses périphériques stress-induites, incluant l’augmentation de la pression sanguine, la tachycardie et l’élévation des cathécolamines plasmatiques. Dans cette nouvelle étude, ils ont examiné l’effet central de l’EA sur l’expression de c-fos dans le cerveau des rats soumis à un stress d’immobilisation (180 minutes). Celui-ci produit préférentiellement une augmentation significative du c-fos dans le noyau paraventriculaire hypothalamique (PVN), le noyau arqué (ARN), le noyau supraoptique (SON), le noyau suprachiasmatique (SCN), le noyau médial amygdaloïde (AME), le noyau du lit de la strie terminale (BST), l’hippocampe, le septum latéral (LS), le noyau  accumbens et le locus coeruleus (LC). L’EA (3 hertz, 20 mA) sur les points 3CO (shaohai) et 6MC (neiguan) pendant 30 minutes durant le stress atténue significativement l’expression de c-fos dans la région parvocellulaire du PVN, SON, SCN, AME, LS et LC. Cependant, l’EA n’a entraîné aucun effet sur l’expression c-fos dans la région magnocellulaire du PVN, ARN, BST ou l’hippocampe. La stimulation électroacupuncturale sur 3CO et sur 6MC a eu davantage d’effet inhibiteur sur l’expression c-fos provoquée par le stress que l’EA réalisée sur le TR5 et 11GI ou des non-acupoints [31] . 

Le système limbique

Le stress induit une atrophie et une mort neuronale spécialement dans l’hippocampe. En effet, les altérations dans l’expression des facteurs neurotrophiques ont été impliquées dans la dégénérescence hippocampale stress-induite. L’objectif de ce travail a été de voir si l’électroacupuncture appliquée sur le ES36 (zusanli) peut influencer l’expression de la BDNF dans l’hippocampe d’un groupe de rats exposés à un stress d’immobilisation dans des sacs en plastique. Après traitement, les rats étaient décapités et l’hippocampe rapidement enlevée. L’analyse de la réaction de polymérase et l’isolation de la transcription de l’ARN montrait que la stimulation électroacupuncturale restaurait de manière statistiquement significative l’expression de l’ARNm du BDNF chez les rats soumis à un stress d’immobilisation [32] .

La séparation maternelle est un facteur de risque dans le développement des désordres de l’humeur comme la dépression. Les études sur animaux ou êtres humains objectivent la participation du neuropeptide Y (NPY). Pour étudier l’effet de l’acupuncture sur la dépression et examiner des changements de l’expression de NPY liés à la séparation maternelle, les auteurs ont mesuré le poids corporel et l’activité locomotrice, et analysé par immunohistochimie l’expression de la NPY dans l’hippocampe. La séparation maternelle pendant 7 jours commençant le 14è jour postnatal induit une diminution significative de poids corporel et de la locomotion, alors que le traitement acupunctural au 7CO (shenmen) entraîne une augmentation significative des deux. L’immunoréactivité des neurones à NPY est diminuée dans l’aire CA1 et le gyrus dentelé (un des trois éléments constitutifs de l’hippocampe avec la corne d’Ammon et le subiculum) pour le groupe de rats avec séparation maternelle, mais significativement augmentée dans le groupe d’acupuncture. Ces résultats suggèrent que l’acupuncture a un effet sur les désordres apparentés à la dépression, probablement en modulant l’expression de NPY dans l’hippocampe [33] .

Des ratons femelles Wistar ont été séparés de leurs mères 3h quotidiennement du 3^ème jour postnatal au 14^ème jour. Des groupes d’acupuncture ont été traités par le point shenmen (7CO) ou zusanli (ES36) alternativement du 50^ème jour au 62^ème jour postnatal. Le nombre de cellules de NPY-immunoréactives localisées au niveau de l’amygdale baso-latérale (BLA) était inférieur dans le groupe (SM) des rats séparés de leur mère comparé au groupe contrôle. Parmi les groupes maternellement séparés, le nombre de cellules NPY-immunoréactives dans le BLA était statistiquement plus élevé dans le groupe acupuncture-7CO, mais pas plus élevé dans le groupe acupuncture-ES36, le tout comparativement au groupe SM. Ces résultats suggèrent que le traitement acupunctural pourrait réduire l’anxiété comportementale chez des rats devenus adultes ayant été séparés maternellement en modulant le système du NPY dans l’amygdale [34] . La figure 5 résume l’action de l’acupuncture sur l’axe neuro-endocrine et le système limbique.

Figure 5. Effets de l’acupuncture sur l’axe neuro-endocrine et le système limbique. 

Paradigme du stress animal : application à l’acupuncture expérimentale

Chez les animaux de laboratoire, l’acupuncture doit être exécutée sur des sujets anesthésiés ou, s’ils ne le sont pas, sur des sujets immobilisés. Or ces deux procédures induisent un changement de l’expression de l’activité c-fos au niveau cérébral et peuvent ainsi masquer la réponse spécifique de l’expression c-fos par électroacupuncture. De ce fait, afin de réduire les effets du stress d’immobilisation, les auteurs ont proposé un protocole de stress répété pour évaluer les régions cérébrales activées par électroacupuncture chez des rats mâles adultes Wistar. Les protocoles d’immobilisation répétée (6 jours, 1 h/jour et 13 jours, 2 h/jour) ont été employés pour réduire l’effet du stress aigu d’immobilisation et visualiser ainsi l’expression c-fos réellement induite par électroacupuncture au point ES36 (zusanli). Des animaux soumis seulement à l’immobilisation (dans un cylindre en plastique) ou soumis à l’électroacupuncture (100 hertz) sur un non-point d’acupuncture ont été comparés aux animaux immobilisés et soumis à l’électroacupuncture à l’ES36. L’expression c-fos a été mesurée sur 41 secteurs du cerveau. Les protocoles de l’immobilisation répétée ont réduit de manière statistiquement significative l’expression c-fos immobilisation-induite dans la plupart des secteurs de cerveau analysés (p<0,05). Les animaux traités par EA sur ES36 ont eu des niveaux sensiblement plus élevés de l’expression c-fos dans le noyau dorsal du raphé, dans le locus coeruleus, dans l’hypothalamus postérieur et dans le noyau médio-central du thalamus. En outre, les protocoles répétés d’immobilisation ont intensifié les différences entre les effets de ES36 et la stimulation des non-points acupuncturaux dans le noyau dorsal du raphé (p<0,05). Ces données suggèrent que des niveaux élevés de stress peuvent interagir et masquer l’évaluation des effets spécifiques de l’acupuncture chez les animaux non anesthésiés, d’où l’intérêt pour connaître l’efficacité d’un point d’acupuncture d’utiliser des animaux immobilisés pendant 13 jours. Cela aura pour effet de diminuer très fortement l’expression c-fos induite par le stress d’immobilisation  et de connaître le lieu exact de l’expression c-fos spécifique de l’activité acupuncturale recherchée [35] .

De la même façon, les effets de l’électroacupuncture dans l’addiction aux opiacés sont partiellement masqués par le stress d’immobilisation. En effet, il est difficile de réaliser l’électroacupuncture sur les quatre membres des animaux non immobilisés. D’où, il a été évalué chez des rats libres de leurs mouvements et d’autres immobilisés, l’effet de l’électroacupuncture au point V23 (shenshu) dans le sevrage à la morphine et l’expression du c-fos au niveau de l’amygdale. Le taux de corticostérone a été dosé ainsi que les réponses comportementales durant la stimulation électroacupuncturale de 100 Hz pendant 30 mn. Dans les deux groupes de rats, l’électroacupuncture réduit significativement les signes de sevrage. L’EA atténue chez les rats libres l’expression du c-fos dans le noyau central de l’amygdale tandis que l’EA chez les rats immobilisés augmente la réponse. La corticostérone est  significativement plus élevée chez les animaux immobilisés après stimulation par EA [36] .

En définitive, le stress avec son cortège de réponses de l’organisme, variable en intensité selon la nature de ce stimulus ou sa durée d’application dans le temps peut parfaitement être canalisé par l’acupuncture. L’acupuncture expérimentale explique l’action cybernétique des points qui agissent aussi bien sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et la libération principale de CRH (corticotropin-releasing hormone) que sur la mise en jeu des phénomènes de transduction avec ses nombreuses molécules informationnelles que nous développerons dans un prochain article. De ce fait, l’acupuncture a un rôle essentiel à jouer dans la médecine moderne occidentale et doit absolument trouver sa place dans la panoplie thérapeutique.

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress, axe neuro-endocrinien et système limbique. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(4):340-349. (Version PDF)

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress, axe neuro-endocrinien et système limbique. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(4):340-349. (Version Globale HTML)

Résumé : La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale, modulée par les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules et récepteurs comme le GABA, le glutamate et ses différents récepteurs (AMPA, NMDA…), le système sérotoninergique (5HT), le système opioïde, la noradrénaline (NE), les récepteurs cholinergiques etc. On note que sur les douleurs neuropathiques, l’électroacupuncture (EA) à basse fréquence (2Hz) a une action analgésique bien supérieure à celle à haute fréquence (100 Hz).

 Summary: Neuropathic pain results from a mechanism of peripheral and central sensitization, modulated by spinal and supraspinal controls inhibitors. As shown in many acupuncture experimental studies of animal model of neuropathy, pain control may be effected by modulation of different molecules and receptors such as GABA, glutamate and its different receptors (AMPA, NMDA …), the serotonin (5HT) system, the opioid system, norepinephrine (NE), cholinergic receptors etc. Note that on neuropathic pain, electroacupuncture (EA) at low frequency (2 Hz) has analgesic effect much higher than high-frequency (100 Hz). 

La douleur neuropathique résulte d’une sensibilisation périphérique, centrale et d’une plasticité synaptique au niveau du système nerveux central (SNC) impliquant de nombreuses molécules que l’acupuncture module au niveau du neurone, voire localement au niveau du tissu cutané [1]. Cette algie, qu’elle soit neuropathique ou même nociceptive, suscite nécessairement la mise en jeu de contrôles inhibiteurs exercés par des structures aussi bien spinales que supraspinales.

Les axones des neurones nociceptifs de la corne postérieure constituent ainsi les faisceaux médullaires ascendants des voies extra-lemniscales. Ceux-ci projettent leur information à différents niveaux supraspinaux : thalamus (noyau ventral postéro-latéral VPL), substance grise périaqueducale, noyau cunéiforme, hypothalamus, système limbique avec le complexe amygdalien, puis projection vers les aires somesthésiques S1 et S2 du cortex pariétal. Certains neurones du thalamus médian projettent aussi leurs axones vers les aires corticales frontales, le cortex insulaire et le cortex cingulaire antérieur, impliqués dans les réactions émotionnelles plus élaborées à la douleur [2].

La douleur neuropathique, quant à elle entraîne des changements d’activité des réseaux thalamo-corticaux, qui développent des processus autonomes qui entretiennent la douleur. La représentation corticale des territoires corporels change après une lésion nerveuse. Ces changements pourraient être corrélés à la survenue des douleurs de type neuropathique.

Le cortex cingulaire antérieur (CCA) est impliqué ainsi de façon majeure dans cette perception. Les neurones du CCA sont des neurones inhibiteurs produisant du GABA et/ou neuropeptides recevant souvent une innervation glutamatergique. Le glutamate est le principal transmetteur excitateur rapide dans le cortex cingulaire antérieur (CCA). Différents types de récepteurs du glutamate (AMPA, KA, NMDA) ainsi que des récepteurs métabotropiques liés à une protéine G (mGluR1 et mGluR5) y sont distribués et engagés dans la réponse excitatrice à l’origine de l’algie neuropathique. Par ailleurs, on notera aussi l’implication du cortex insulaire, structure aussi du système limbique [3,4].

 

Figure 1. Contrôle segmentaire du « Gate control » (théorie du portillon de Melzack & Wall). 

 

Les mécanismes de contrôle de la douleur : supraspinaux, structures cérébrales et cortex cingulaire antérieur

  De manière schématique, on distingue quatre catégories de systèmes de contrôle.

 Les contrôles segmentaires spinaux

La mise en jeu du contrôle segmentaire a été modélisée par Melzack et Wall [4] dans leur « théorie du portillon » (gate control theory) [5,6]. Ils ont mis en évidence l’importance du rôle de la corne postérieure de la moelle épinière dans la modulation de la transmission des messages nociceptifs. Ce modèle repose sur l’équilibre d’une balance entre deux types d’activités exercées sur les neurones nociceptifs non spécifiques médullaires. Les fibres nociceptives de petit diamètre Aδ et C d’origine segmentaire périphérique sont activatrices alors que les autres fibres de gros diamètre non nociceptives Aα, β de même origine périphérique sont inhibitrices. L’activation des fibres de gros diamètre de la sensibilité tactile légère Aα, β inhibe ainsi les réponses nociceptives par des mécanismes d’inhibition exercés par l’intermédiaire de l’activation de deux familles d’interneurones segmentaires localisés dans la couche II (substance gélatineuse). L’une est inhibitrice des neurones à convergence à l’origine des faisceaux ascendants des voies extra-lemniscales (neurone T « trigger cells ») activés par les fibres Aα, β et l’autre activatrice des neurones T activés par les fibres Aδ et C. Ces deux familles sont sous le contrôle de systèmes descendants d’origine supraspinale par l’intermédiaire d’acides aminés inhibiteurs comme la glycine ou l’acide gamma aminobutyrique (GABA). L’activation des fibres de la sensibilité tactile légère Aα, β, en augmentant l’activité des interneurones inhibiteurs, fermerait le portillon et bloquerait la transmission de l’information nociceptive vers les structures supraspinales (figure 1). 

Les contrôles inhibiteurs descendants supraspinaux

 Les contrôles inhibiteurs descendants issus du tronc cérébral s’exercent principalement à partir de deux structures à l’origine de voies descendantes dans la moelle épinière, l’une mésencéphalique avec la substance grise périaqueducale (SGPA), et l’autre bulbaire avec la région bulbaire ventromédiane (RBVM) associant le noyau du raphé magnus (NRM) et les noyaux paragigantocellulaire et gigantocellulaire. La stimulation électrique de ces structures entraîne des effets analgésiques résultant de la mise en jeu de voies descendantes sérotoninergiques exerçant un contrôle inhibiteur sur les neurones nociceptifs non spécifiques médullaires par libération de sérotonine et d’opioïdes endogènes dans les couches superficielles de la corne postérieure [7]. Il existe aussi une boucle de rétroaction négative spinobulbospinale mise en jeu par les axones des neurones sérotoninergiques qui se projettent directement dans la corne postérieure de la moelle. Par ailleurs, on a également la mise en jeu de systèmes inhibiteurs descendants noradrénergiques issus du locus coeruleus et du locus subcoeruleus en rapport avec des récepteurs α2-noradrénergiques activés physiologiquement par la noradrénaline (figure 2) [8,2 ].

Figure 2. Contrôle inhibiteur descendant faisant intervenir les systèmes à médiation sérotoninergique, opioïdergique et noradrénergique.

Les contrôles facilitateurs descendants supraspinaux

Des contrôles facilitateurs descendants également issus du tronc cérébral, en particulier de la RBVM exacerberaient les conséquences d’une stimulation nociceptive au niveau spinal. Deux types de neurones interviendraient dans la région bulbaire ventromédiane : les neurones « on » excitateurs sur les cellules de transmission (effets facilitateurs proalgiques) et les neurones « off » inhibiteurs antalgiques. L’activation des cellules « off » inhibe la transmission de l’information nociceptive au niveau spinal de la corne postérieure et peut donc être corrélée avec le renforcement de l’inhibition « descendante » de la réponse nociceptive spinale (figure 3) [2,9].

Figure 3. Les contrôles facilitateurs descendants selon Fields.

 Les contrôles inhibiteurs diffus induits par une stimulation nociceptive (CIDN)

Si les mécanismes segmentaires antalgiques peuvent bien être engendrés par la stimulation du métamère correspondant, il existe de surcroît un contrôle inhibiteur descendant diffus hypoalgésique engendré par une stimulation nociceptive sur d’autres parties du corps et différentes du site de la douleur initiale. En effet, les neurones à convergence de la corne postérieure sont très fortement inhibés lorsque l’on applique une stimulation nociceptive sur une quelconque partie du corps, différente de leur champ périphérique excitateur : cette stimulation déclenche les CIDN. Les CIDN sont sous-tendus par une boucle complexe faisant intervenir des structures supraspinales appartenant à la formation réticulée bulbaire comme le subnucleus reticularis dorsalis (SRD). Les neuromédiateurs sont endorphiniques et sérotoninergiques (figure 4) [2,8].

Figure 4. Le CIDN : après stimulation nociceptive quel que soit le métamère, on a une inhibition puissante de tous les segments médullaires (et trigéminaux) non concernés par le stimulus initial (d’après [8]).

Mécanismes d’action de l’acupuncture et de l’électroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique

 Les différents opioïdes et leurs récepteurs

 En 1992, Chen et Han montrent que l’analgésie produite par l’EA est régulée par trois types de récepteurs opioïdes [10]. Ainsi, l’EA à 2 Hz active les récepteurs μ et δ via les β endorphines, les enképhalines et les endomorphines ; celle à 100 Hz, les récepteurs κ via la dynorphine. L’EA à 15 Hz produit une activation de ces trois sortes de récepteurs chez le rat [11].

On a montré que les effets analgésiques de l’EA sur la douleur nociceptive aiguë sont médiés par les opioïdes endogènes [12], de même que dans les douleurs chroniques [13], l’hyperalgie inflammatoire [14] et les douleurs neuropathiques induites par lésions nerveuses [15].

Cependant il est important de différencier les douleurs nociceptives des douleurs neuropathiques car les effets analgésiques de l’EA varient en fonction de la fréquence.

Il s’avère que les récepteurs opoïdes μ et δ de la corne postérieure de la moelle, stimulés par l’EA à fréquence basse (2Hz) sont impliqués dans l’inhibition de la douleur neuropathique. Par contre, les récepteurs opioïdes κ activés par l’EA à fréquence haute (100Hz) ne le sont pas. Hwang et coll. ont objectivé ainsi sur un modèle de douleur neuropathique chez le rat que la stimulation à 2Hz sur le point houxi (IG3) engendrait un effet antiallodynique réversible par la naloxone [16]. Dans l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique induite par lésion nerveuse sur un modèle de rat, on précise que l’EA à 2 Hz a des effets plus importants et plus prolongés que l’EA à 100 Hz [15,17,18].

Par de la capsaïcine injectée à la face plantaire de la patte arrière de rats, Kim et coll. ont créé une hyperalgie persistante par sensibilisation centrale de type neuropathie. Les auteurs démontrent ainsi que l’EA (2Hz, 3mA) appliquée pendant 30mn sur deux points spécifiques (IG3 houxi et TR8 sanyangluo) produit un effet analgésique médié par l’activation des récepteurs opioïdes μ et δ de la corne postérieure de la moelle [19].

L’acupuncture manuelle par stimulation (rotation de l’aiguille à une fréquence de deux tours par seconde pendant 30s) des points sanyinjiao (RA6) et/ou zusanli (ES36) montre son efficacité par inhibition de l’hypersensibilité mécanique sur un modèle animal de douleur neuropathique (ligature des racines lombaires L5-L6 chez le rat). Les auteurs objectivent que le système opioïde est impliqué dans l’efficacité de l’acupuncture manuelle [20].

Une étude expérimentale en utilisant un modèle de rat avec neuropathie périphérique induite par le paclitaxel a évalué l’effet de l’EA sur l’hyperalgésie et l’allodynie mécanique induite par cet agent anticancéreux. L’allodynie mécanique est évaluée par la pression des filaments von Frey (de 4-15 g). L’EA à 10Hz a diminué de manière statistiquement significative (p<0,05) toutes les algies neuropathiques par rapport à l’EA placebo. L’EA à 100Hz va seulement diminuer l’allodynie mécanique à une pression de 15 g. Via les récepteurs opioïdes μ et δ mais non par les récepteurs κ, l’EA à 10Hz inhibe l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie paclitaxel-induite plus efficacement que l’EA à 100Hz [21].

 Les récepteurs adrénergiques

La noradrénaline (NE) issue du locus coeruleus et des noyaux noradrénergique adjacents au niveau du tronc cérébral sont en rapport avec des récepteurs α2-noradrénergiques et provoque une inhibition directe des neurones de la corne postérieure de la moelle.

L’intervention des récepteurs α2 adrénergiques dans l’analgésie par EA (100Hz) a été observée sur un modèle d’algie nociceptive par entorse chez le rat [22]. De même en 2008, Kim et coll. s’intéressent aux différentes fréquences de stimulation d’EA sur la douleur de type inflammatoire induite par injection de carragénine. Ils observent que l’inflammation est réduite par l’EA à haute ou basse fréquence. L’EA à basse fréquence (1 Hz), tout comme l’acupuncture manuelle avec recherche du deqi (avec rotation à fréquence de 1Hz pendant 90s), est médiée par les ganglions sympathiques post-synaptiques alors qu’à haute fréquence (120 Hz), c’est le système médullaire sympathico-surrénalien qui intervient, sans que la corticostérone ne soit impliquée [23]. Zhang et coll démontrent que, sur un modèle de douleur inflammatoire par injection d’adjuvant de Freund chez le rat, l’analgésie par EA basse fréquence (10Hz) est médiée par les récepteurs α2_a adrénergiques [24].

Par contre dans les algies de type neuropathique, l’EA à basse fréquence soulage davantage les douleurs que celle en haute fréquence.

Ainsi, afin d’examiner le rôle des récepteurs α2-adrénergiques dans les mécanismes de l’EA, Kim et al. ont administré une dose d’antagoniste α2-adrénergiques (yohimbine) dans un modèle de douleur neuropathique par section de la racine S1 et S2 innervant la queue du rat. Au préalable, ils avaient stimulé par EA à 2 et à 100Hz le point ES36 (zusanli). Ils montrent que l’EA à 2Hz induit sur l’allodynie au froid un effet analgésique médié par les récepteurs α2-adrénergiques de la moelle plus important que celui médié par l’EA à 100 Hz [25].

En 2007, Li et coll. objectivent que l’EA (10 Hz à 3mA) appliquée pendant 20mn dans un modèle d’algie par injection d’adjuvant complet de Freund (CFA) sur la patte de rat inhibe la transmission nociceptive et hyperalgique en activant les neurones supraspinaux qui se projettent sur la moelle épinière par le système inhibiteur descendant. L’EA active la sérotonine et les catécholamines des neurones du noyau raphé magnus et du locus coeruleus dont l’expression c-fos est significativement augmentée [26].

 Les récepteurs cholinergiques

 Le système nerveux sympathique fonctionne sur un modèle à deux neurones : le premier pré-ganglionnaire fait synapse avec le second post-ganglionnaire au niveau de la corne postérieure de la moelle. Le neuromédiateur des neurones pré-ganglionnaire est l’acétylcholine alors que celui des neurones post-ganglionnaires est en général la noradrénaline. Il existe deux types de récepteurs cholinergiques : le récepteur nicotinique (récepteur ionotrope perméable aux ions sodium ainsi qu’aux ions K⁺ sensible à l’acétylcholine) et le récepteur muscarinique (récepteurs métabotropes) tous deux impliqués dans la douleur neuropathique. Cependant, le rôle des récepteurs nicotiniques dans les effets anti-nociceptifs reste plutôt controversé et les récepteurs muscariniques interviendraient davantage [27-29].

Dans la douleur de type inflammatoire, Baek et coll. objectivent ainsi que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,03 ms, 0,07mA) induit un effet analgésique via les récepteurs muscariniques [30].

De la même manière, Park et coll. montrent aussi que les effets antalgiques de l’EA (2Hz ; durée de l’impulsion : 0,5ms) sur l’allodynie au froid et au chaud en rapport avec la douleur neuropathique créée sur un modèle animal par section de racines nerveuse S1 et S2 sont en relation principalement avec les récepteurs muscariniques, en particulier le sous-type M1 [31]. Kim et coll. [[32]] confirment toujours sur le même modèle animal d’algie neuropathique que l’administration intrathécale de néostigmine (parasympathomimétique qui par son effet inhibiteur des cholinestérases, prolonge et augmente les effets nicotiniques et surtout muscariniques de l’acétylcholine) associée à la stimulation d’EA (2 Hz ; 0,5 ms à une intensité de 0,2 -0,3 mA ; 30 mn) produit un effet antalgique synergique qui dure plus de 80 mn.

 Les récepteurs sérotoninergiques

 L’EA aux fréquences de 2, 10 et 100 Hz a des effets antalgiques dans la douleur de type nociceptive, médiée par les récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_3, mais pas par le récepteur 5-HT_2A [33]. Ces observations sont affinées par Baek et coll. qui montrent que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,03 ms, 0,07mA) induit un effet analgésique sur la douleur de type inflammatoire, médié par des récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃, mais non par le récepteur 5-HT_2A chez le rat [30]. Par contre, Takagi et coll. ont déterminé chez le lapin sur un modèle de douleur nociceptive que les récepteurs impliqués dans l’EA à basse fréquence (2Hz) étaient le 5-HT₁ (excepté le 5-HT_1A), le récepteur 5-HT₃, le 5-HT₂(excepté le 5-HT_2A) [34]. La petite discordance résulte du fait que l’expérimentation a eu lieu dans deux espèces animales différentes, l’une sur un modèle expérimental d’arthrite chez le rat, et l’autre chez le lapin.

Zhang et coll confirment aussi que, sur un modèle de douleur inflammatoire par injection d’adjuvant de Freund chez le rat, l’analgésie par EA basse fréquence (10Hz) est médiée par les récepteurs 5-HT_1A au niveau de la corne postérieure de la moelle [24].  

Dans la douleur typiquement neuropathique, Kim et coll. suggèrent que l’EA à fréquence basse (2 Hz) est plus appropriée et plus efficace pour le traitement de l’allodynie au froid que l’EA à haute fréquence (100 Hz). Les récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃ (mais pas le récepteur 5-HT_2A)jouent un rôle important dans la médiation des effets antalgiques de la douleur neuropathique à l’allodynie au froid chez le rat [25]. L’EA (10 Hz) active la sérotonine au niveau des neurones du noyau raphé magnus dont l’expression c-fos est significativement augmentée [26].

 Les récepteurs GABAergiques

 L’un des principaux neuropeptides inhibiteurs, le GABA, libéré dans la substance grise périaqueducale (SGPA) joue un rôle important dans le contrôle inhibiteur descendant de la douleur. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, le GABA module la neurotransmission nociceptive entre les neurones afférents primaires et les neurones secondaires des voies spinothalamiques. Les récepteurs GABA_A et GABA_B contribuent donc principalement à la modulation de la douleur. Ainsi, les agonistes des récepteurs GABA_A et GABA_B ont des effets anti-nociceptifs [35]. Fusumada et coll ont démontré ainsi que la stimulation par EA (2Hz) au point zusanli (36ES), induisait un effet analgésique chez les rats avec visualisation de l’expression C-Fos au niveau de la SGPA correspondant aux neurones GABAergiques [36].

Dans la douleur de type neuropathique, Park et coll. objectivent sur un modèle animal (section des racines S1 et S2 innervant la queue du rat) que l’EA (2Hz) appliquée au zusanli soulage l’allodynie au froid. Les antagonistes des récepteurs du GABA_A et GABA_B (respectivement gabazine et saclofène) bloquent l’effet de l’EA à 2Hz signifiant que l’effet antalgique est médié par ces deux récepteurs [37]. Par conséquent, il est possible que le traitement EA à basse fréquence puisse agir en synergie et renforcer les effets analgésiques des médicaments GABAergiques, tels que les agonistes GABA, sur la douleur neuropathique.

 Les récepteurs du glutamate (NMDA)

 Le glutamate intervient comme neurotransmetteur excitateur qui libéré dans l’espace synaptique, à partir des terminaisons neuronales, se fixe sur ses récepteurs postsynaptiques dont l’activation induit la dépolarisation du neurone cible. Le glutamate agit sur trois récepteurs canaux distincts dénommés par le nom de leur agoniste le plus sélectif : les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), kainate (KA) et a-amino-3-hydroxy-5-métyl-4-isoxazolepropionate (AMPA). Ces trois récepteurs sont des récepteurs ionotropiques capables de transmettre instantanément un message au neurone cible par modification du potentiel de la membrane post-synaptique en quelques millièmes de secondes.

On a mis en évidence deux familles de récepteurs, respectivement AMPA et kainate (KA) à la fin des années 1970. Les sous-unités AMPA et kainate peuvent être colocalisées au sein d’un même neurone mais ne peuvent s’assembler entre elles. Les différentes sous-unités des récepteurs AMPA/KA sont abondamment exprimées dans l’ensemble du SNC. Les récepteurs au NMDA jouent un rôle important dans différents processus physiologiques en augmentant la transmission du processus douloureux. La kétamine est un antagoniste des récepteurs au NMDA et son injection produit une analgésie puissante.

L’EA (ES36, RA6) à la fréquence de 2 Hz (0,3ms ; 2mA) agit dans les algies nociceptives en diminuant la réponse à l’inflammation locale par l’intermédiaire de la modulation de l’expression des récepteurs ionotropes au glutamate et en particulier le récepteur au NMDA au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière [38,39]. Zhang et coll., sur un modèle expérimental animal de douleur inflammatoire par injection de carragénine, montrent que l’EA (2/60Hz) utilisée conjointement avec des antagonistes des récepteurs NMDA ou AMPA/KA possède une action synergétique antinociceptive vis à vis de la douleur inflammatoire [40].

La stimulation des récepteurs α2 adrénergiques par EA à basse fréquence (10Hz) sur un modèle de douleur inflammatoire par injection de CFA chez le rat diminue la libération de glutamate au niveau de la corne postérieure de la moelle par régulation de la sous-unité NR1 des récepteurs NMDA. De ce fait, la NE va engendrer une diminution de la libération pré-synaptique de glutamate, conduisant ainsi à l’inhibition de la douleur de type inflammatoire [24].

Wang et coll. ont confirmé en 2006 le rôle de la modulation de l’expression des récepteurs de la NMDA par EA (4 Hz/16 Hz) sur un modèle de rat hyperalgique induit par injection de CFA, jouant un rôle inhibiteur du développement de la sensibilisation centrale en rapport avec la douleur inflammatoire chronique [41].

Concernant la douleur neuropathique proprement dite, Xing et coll. a démontré que l’EA à basse fréquence (2 Hz) intervient dans la plasticité synaptique rachidienne par une dépression à long terme de la transmission synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière contribuant aux effets analgésiques de longue durée. Ces effets de l’antinociception s’expliqueraient par l’induction des récepteurs NMDA via l’activation du système des peptides opioïdes endogènes [42].

 Conclusion

 L’analgésie induite par acupuncture ou électroacupuncture de la douleur neuropathique fait intervenir, comme dans la douleur nociceptive [12], différents mécanismes entraînant une modulation de la sensibilisation périphérique, centrale et de la plasticité synaptique au niveau du SNC [1] via les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Le rôle des systèmes opioïdes (récepteurs opioïdes μ et δ), adrénergiques (récepteur α2-adrénergique), sérotoninergiques (récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃₎, cholinergiques (récepteur muscarinique M1) et GABAergiques (récepteurs GABA_A et GABA_B) est prépondérant [43] (figure 5). L’EA à basse fréquence est plus efficace que celle à haute fréquence dans les douleurs neuropathiques. 

Figure 5. Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par l’EA au niveau du SNC. La douleur neuropathique est transmise par les fibres afférentes primaires via la substance gélatineuse (SG). L’EA engendre une stimulation par les cellules (M) marginales correspondant aux neurones T de la théorie du « portillon » via le faisceau spino-thalamique, où le signal est transmis vers le cortex. Il y a implication des neurones cholinergiques, enképhalinergiques et GABAergiques. La SGPA projette des neurones vers le NRM qui envoie à son tour des fibres sérotoninergiques (5-HT) vers la corne dorsale. Le LC envoie également des fibres noradrénergiques vers la corne dorsale. La NE, par l’intermédiaire des récepteurs α2 -adrénergiques accentue l’action des neurones cholinergiques et GABAergiques de la moelle et engendre une diminution de la libération de transmetteurs pronociceptifs au niveau des fibres afférentes primaires. Elle inhibe aussi la transmission des signaux de la douleur au niveau des afférences secondaires supraspinales. La sérotonine active les enképhalines (ENK) et le GABA des neurones intrinsèques à travers les récepteurs sérotoninergiques à 5-HT₃ et inhibe les afférences secondaires par les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A. Les neurones cholinergiques, enképhalinergiques et GABAergiques, par le biais des récepteurs muscariniques M1, des récepteurs opioïdes μ, δ, des récepteurs NMDA et des récepteurs GABA_A et GABA_B contrôlent les entrées nociceptives de la périphérie vers le cortex. SG : substance gélatineuse ; M : cellules marginales ; SGPA : substance grise périaqueducale ; NRM : noyau du raphé magnus ; LC: locus coeruleus ; 5-HT : la sérotonine ; NE: noradrénaline ; Ach : acétylcholine ; ENK : enképhaline. Schéma d’après [43].

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Stéphan JM. Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par acupuncture. Acupuncture & Moxibustion. 2014;13(1):41-49. (Version PDF)

Résumé : Des essais cliniques randomisés ont démontré que l’acupuncture avait une action sur les syndromes liés à l’insuffisance ovarienne, tels que anovulation, syndrome des ovaires polykystiques, ménopause etc. La médecine expérimentale permet donc d’en clarifier les mécanismes d’action. Deux voies principales se dégagent : action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, inhibant la sécrétion de GnRH et de LH, action sur l’aromatisation des androgènes en oestrogènes. A noter aussi qu’en cas d’ovariectomie, l’électroacupuncture diminue les expressions de la protéine et de l’ARNm des récepteurs à estrogène au niveau des zones hypothalamo-hypophysaires. Mots-clés : électroacupuncture – revue – aromatase – insuffisance ovarienne – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – récepteurs à estrogène – protéine c-fos

Summary:  Randomized clinical trials showed that acupuncture had an action on ovarian diseases, such as anovulation, polucystic ovarian disease, menopause etc.  Experimental medicine thus allows to clarify the mechanisms of electroacupuncture. Two main roads emerge : action of beta-endorphines on hypothalamic-pituitary-ovarian axis, inhibiting the secretion of GnRH and LH, action on aromatization of androgens into oestrogens. Electro-acupuncture decreases also expression of estrogen receptor protein and estrogen receptor mRNA of the zones hypothalamo-hypophysaires after ovariectomy. Keywords : acupuncture – review – aromatase – ovarian desease – hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – estrogen receptors – c-fos protein

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Lorsque Claude Bernard écrivit en 1858 son ouvrage « Principes de médecine expérimentale Ou de l’expérimentation appliquée à la physiologie, à la pathologie et à la thérapeutique », il ne se serait pas douté que la Médecine Traditionnelle Chinoise et en particulier l’acupuncture puisse appliquer ses méthodes dans le but d’en découvrir les mécanismes histo et neurophysiologiques. Actuellement, une des principales voies de recherche en gynécologie mise en exergue par son efficacité dans les essais cliniques randomisés, explore l’action de l’acupuncture dans l’axe hypothalalo-hypophyso-ovarien. Ainsi, en 1991 une électrostimulation acupuncturale chez onze femmes aux cycles anovulatoires induisait une ovulation chez six femmes. Les auteurs concluaient que l’électro-acupuncture régulait la fonction de cet axe par la libération centrale des bêta-endorphines, inhibant ainsi la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) [^[1]].

Hormones hypothalamiques et hypophysaires : GnRH, LH

Chez des rates ovariectomisées, l’électro-acupuncture (EA) augmente l’activité des corticosurrénales, avec sécrétion d’androgènes qui se transforment ensuite en œstrogènes par aromatisation, palliant ainsi à l’ovariectomie [^[2]]. Chen et coll. [^[3]] montre que l’EA agit aussi sur les dysfonctions de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien en normalisant la sécrétion des hormones GnRH (encore appelée LHRH, lutéinizing hormone releasing hormone), LH et estradiol (E2) chez des rates ovariectomisées.

Une stimulation de 30 minutes à basse fréquence (4 à 5 Hz) pendant 3 jours des points RM4 (guanyuan), RM3 (zhongji), RA6 (sanyinjiao) et zigong (HM16) entraîne chez les rates ovariectomisées une induction de la maturation puis de l’exfoliation des cellules vaginales, augmente la concentration plasmatique de l’estradiol, de la corticostérone, diminue le niveau hypothalamo-hypophysaire de GnRH et de LH alors que la sécrétion de bêta-endorphines est augmentée dans l’hypothalamus et l’hypophyse, le tout par rapport au groupe des rates non ovariectomisées (intact) (voir figure 1). 

Figure 1. Les modifications dans l’hypothalamus de la GnRH et des bêta-endorphines, dans l’hypophyse de la LH et des bêta-endorphines, au niveau plasmatique de la LH et des bêta endorphines avant et après électrostimulation (EA) des points RA6, RM4, RM3 et HM16 (d’après Chen et coll.).

Cela s’explique par l’augmentation de la synthèse des hormones d’origine surrénalienne et en particulier des androgènes qui sont aromatisés en œstrogènes. Celles-ci par rétroaction négative freinent la sécrétion des hormones hypothalamiques et hypophysaires de GnRh et de LH.

De plus, l’électroacupuncture accélère la libération des bêta-endorphines hypothalamo-hypophysaires, en particulier au niveau de l’aire préoptique hypothalamique (POA), du noyau amydgalien médial, du noyau arqué, du noyau périventriculaire hypothalamique (PVN), du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PAVN) etc.. Ces bêta-endorphines vont inhiber par conséquence la sécrétion anormalement élevée de GnRh et LH chez ces rates ovariectomisées. Tout ceci a été mis en évidence par Chen et coll. par analyse immuno-histochimique de l’expression des protéines proto-oncogène c-fos (qui sont souvent retrouvées à la suite d’un stress mécanique [4-6]). On sait que les protéines c-fos sont toutes des protéines régulatrices des gènes. Guo et coll. [7-9] ont démontré que l’électro-acupuncture à 2 Hz et à 100 Hz avait un effet sur le niveau de l’expression des gènes encodant trois neuropeptides du cerveau chez le rat. Les protéines proto-oncogènes c-fos et/ou c-jun jouent ainsi un rôle dans la transcription  des gênes des opioïdes pré-pro-dynorphyne [^[10]].

Protéines des récepteurs à l’estrogène

De la même façon dans cette étude, les protéines c-fos disparaissent deux semaines après l’ovariectomie. L’électroacupuncture va alors activer l’expression c-fos dans le groupe des rates ovariectomisées et entraîne également une diminution de l’expression de la protéine et de l’ARNm des récepteurs à estrogène au niveau des zones hypothalamo-hypophysaires précédemment citées par rapport aux rates ovariectomisées sans EA (figure 2).

Figure 2. Effet de l’électroacupuncture (EA) sur l’expression de la protéine des récepteurs à estrogène au niveau hypothalamique dans les 4 groupes de rates :INT : sans ovariectomieINT+EA : sans ovariectomie + électroacupunctureOVX : ovariectomieOVX : ovariectomie +EA + + : p<0,01(d’après Chen et coll. )

Chen et coll. en 1998, par des techniques immuno-histochimiques de radioimmunoassay (RIA), RNA dot blot and Northern blot etc.., confirmaient la normalisation d’une dysfonction de l’axe hypothalomo-hypophyso-ovarien par action de l’électroacupuncture. On sait que l’ovariectomie entraîne une diminution des estrogènes plasmatiques et une augmentation de l’expression cérébrale des protéines des récepteurs à l’estrogène et de l’ARNm. Ces chercheurs montraient que l’EA produisait une augmentation plasmatique de l’estradiol (E2) en rapport avec une augmentation ou une suppression de l’expression des protéines des récepteurs à l’estrogène et de l’ARNm dans le système nerveux central des rates ovariectomisées [^[11]].

 En 2003, Zhao et coll. [^[12]] vont confirmer à nouveau ces résultats en démontrant que toujours chez des rates ovariectomisées, l’EA entraîne de manière statistiquement significative une augmentation du niveau sanguin d’estradiol. Par ailleurs, le nombre de neurones à CRH (corticotropin-releasing hormone) localisés au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PAVN) est plus élevé dans le groupe des rates ovariectomisées bénéficiant d’une EA que dans celui des rates ovariectomisées sans EA [^[13]].

Aromatisation des androgènes

La stimulation répétée électroacupuncturale active donc l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénallien et augmente la circulation plasmatique d’œstrogènes chez les rates ovariectomisées. Une autre étude toujours de Zhao et coll. [^[14]] va donc explorer la source de l’augmentation accrue des oestrogènes plasmatiques en détectant l’aromatisation extraglandulaire des androgènes. On sait que les oestrogènes sont composés de 18 atomes de carbone et sont issus de l’aromatisation des androgènes. L’aromatase est l’enzyme qui réalise cette conversion. L’aromatisation des androgènes en oestrogènes a lieu dans plusieurs sites extraglandulaires, notamment dans le tissu adipeux, mais aussi le foie.

Des rats femelles sont répartis en cinq groupes :  1) intact (INT), 2) intact avec électroacupuncture aux points spécifiques (INT+EA) : RM4 (guanyuan), RM3 (zhongji), RA6 (sanyinjiao) et zigong (HM16), 3) ovariectomisées (OVX), 4) ovariectomisées avec EA aux points spécifiques (OVX+EA) et 5) ovariectomisées avec EA aux points non spécifiques : TR5 (waiguan)  et HM21 (huatuojiaji) (OVX+C) (figure 3).

Figure 3. Vue de la face ventrale (A) : les points d’acupuncture spécifiques. Face dorsale (B) : les points non spécifiques (d’après Zhao et coll. )

Les techniques de radioimmunoassay (RIA), Western blot et RT-PCR ont été utilisées et ont permis de déterminer que l’aromatisation extraglandulaire des androgènes se réalisait dans les tissus abdominaux sous-cutanés et dans le foie des rates (figure 4). Cela entraîne de ce fait une augmentation des concentrations plasmatiques en œstrogène chez les rats ovariectomisées bénéficiant d’électroacupuncture.

Figure 4. Activité de l’aromatase dans le tissu adipeux sous-cutané et le foie dans les différents groupes de rates : INT (n=12), INT+EA (n=12), OVX (n=12) et OVX+EA (n=10). *** p<0.01 vs INT, INT+EA et OVX (d’après Zhao et coll.)

La figure 5 récapitule l’ensemble des interactions engendrées par l’électroacupuncture

Figure 5. Action de l’électroacupuncture sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et extra-gonadique dans l’insuffisance ovarienne.

En conclusion, tous ces travaux de médecine expérimentale suggèrent que les femmes souffrant d’une dysfonction ovarienne telles que anovulation, ménopause, ovariectomie, syndrome ovarien polykystique et même ostéoporose ou ostéopénie, comme le laisse entendre cette étude récente chez les rates ovariectomisées [^[15]] peuvent bénéficier d’acupuncture.

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Références

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Stéphan JM.  Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(1):68-72

Stéphan JM.  Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(1):68-72 (version 2005)

Résumé : Le syndrome des ovaires polykystiques, encore appelé syndrome de Stein-Leventhal, associe anovulation, stérilité, obésité, hirsutisme et différents troubles hormonaux (hyperandrogénisme..) chez les femmes en âge de procréer. La médecine expérimentale va essayer de clarifier les mécanismes d’action physiopathologique de l’acupuncture. Plusieurs voies ont été explorées : Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne, nerve growth factor (NGF) et système nerveux sympathique, endothéline-1, flux sanguin ovarien et  enfin action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’électroacupuncture entraîne un effet sur chacune de ces voies.

Mots-clés : électroacupuncture – revue – syndrome des ovaires polykystiques – CRH – NGF – endothéline-1 – physiopathologie – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – système nerveux sympathique

Summary : Polycystic ovary syndrome (PCOS), still called Stein-Leventhal‘s syndrome, is a complex endocrinological disorder, associated with ovulatory dysfunction, infertility, obesity, hirsutism and various hormonal disorders (hyperandrogenism..) among women in age to procreate.  Experimental medicine will try to clarify the mechanisms physiopathological of acupuncture.  Several ways were explored : hypothalamic and ovarian Corticotropin-releasing hormone (CRH), nerve growth Factor (NGF) and nervous system sympathetic nerve, endothelin-1, ovarian blood flow and finally action of beta-endorphins on axis hypothalamic-pituitary.  The electro-acupuncture involves an effect on each one of these ways. 

Key words : acupuncture – review –  hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – Polycystic ovary syndrome – PCOS – CRH – NGF –  endothelin-1 – physiopathology – sympathetic system

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Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), encore appelé syndrome de Stein-Leventhal demeure une des causes les plus communes de l’anovulation chez les femmes en âge de procréer. L’association d’une spanioménorrhée ou d’une aménorrhée, d’un problème de stérilité, d’un hirsutisme, d’une obésité, avec des taux hormonaux sériques anormalement élevés d’androgènes (testostérone, déhydroépiandrostérone, androstènedione, et dihydrotestostérone) et/ou d’hormone lutéinisante (LH), et la démonstration histologique ou échographique de la présence de deux gros ovaires polykystiques, sont les principales caractéristiques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). L’étiologie reste mal connue et multifactorielle. Des études objectivent que l’hyperinsulinisme ou une résistance à l’insuline en serait une des causes [ ^1-3 ]. D’autres études montrent que ce syndrome est associé à une hyperactivité du système nerveux sympathique pouvant être secondaire à l’hyperinsulinémie [ ^[4-5] ], mais aussi par le fait que l’innervation par des fibres nerveuses cathécolaminergiques est plus dense dans les ovaires liés aux SOPK que dans les ovaires normaux [ ^[6-7] ].

Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne

Nous savons que la CRH au niveau hypothalamique active les surrénales par l’intermédiaire de la sécrétion de l’ACTH hypophysaire entraînant donc une production excessive d’androgènes en cas de syndrome des ovaires polykystiques.

 La CRH est présente aussi au niveau des cellules de la thèque intra-ovarienne et joue ici un rôle autocrine / paracrine dans l’inhibition de la synthèse de stéroides ovariens. Les ovaires normaux présentent une concentration plus élevée en CRH que les ovaires polykystiques, suggérant que ce neuropeptide joue un rôle de normalisation dans une ou plusieurs des diverses fonctions de cette gonade, telles que la maturation folliculaire, l’ovulation, la régression luthéale, les réactions inflammatoires via les cytokines (interleukine-1) en rapport avec la physiologie ovarienne, et/ou la biosynthèse ovarienne stéroïde. In vitro, le CRH d’origine ovarienne inhibe la production d’estrogènes FSH-dépendante des cellules de la granulosa de rat et d’humain. Cet effet semble être lié à l’inhibition de l’activité d’aromatisation. D’autre part, en fonction de la concentration en CRH, la production d’estrogènes sera variable et pourra être diminuée de 25 à 50% [ ^[8] ]. In vivo, Muramatsu et coll. confirme que le CRH d’origine ovarienne a la capacité d’inhiber la biosynthèse ovarienne stéroïdienne [ ^[9] ]. Par ailleurs, sa concentration et localisation diminuées dans les ovaires polykystiques semblent liées à la biosynthèse accrue d’androgènes par la thèque [ ^[10] ]. 

La concentration de CRH (corticotropin-releasing hormone) dans le cerveau, les glandes surrénales et les ovaires a été étudiée chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK), paradigme le plus proche du SOPK humain. La concentration de CRH était plus élevée de manière statistiquement significative au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire aussi bien chez les rates OPK que dans le groupe OPK bénéficiant de 12 séances d’électroacupuncture (EA) par rapport au groupe témoin sain, indiquant une augmentation de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Mais, la concentration de CRH dans les ovaires était significativement réduite dans le groupe OPK-EA comparé au groupe contrôle OPK sans électroacupuncture. Tout ceci indique que l’EA répétée peut changer l’état neuro-hormonal dans les ovaires [ ^[11] ]. Bref, en cas de SPOK l’action de l’électroacupuncture, stimulant la production de CRH d’origine hypothalamique activerait la production d’androgènes mais celle-ci par un effet de rétroaction de la CRH d’origine ovarienne, mettant en jeu une diminution de l’inhibition des aromatases, serait modulée d’une manière cybernétique avec production au final d’estrogènes (voir figure 1).

Figure 1. Action de l’électroacupuncture sur la CRH dans le syndrome des ovaires polykystiques

Nerve growth factor, Endothéline-1 et système nerveux sympathique

L’hyperactivité dans le système nerveux sympathique a été aussi étudiée par l’intermédiaire du NGF (nerve growth factor) qui appartient à la classe des facteurs de croissance neurotrophiques. C’est une cytokine, polypeptide d’environ 100 acides aminés, synthétisée dans diverses zones du cerveau, le cortex cérébral, l’hippocampe, le bulbe olfactif. Elle est captée par les neurones cholinergiques qui la transportent jusqu’aux noyaux cellulaires. Le NGF augmente l’activité de la choline acétyl-transférase responsable de la synthèse d’acétylcholine et inhiberait la dégénérescence des neurones cholinergiques notamment. Le NGF est connu comme neurotrophine du système nerveux sympathique mais aussi sensoriel et améliore l’activité des catécholamines.

Des concentrations plus élevées de NGF ont été trouvées de manière statistiquement significative dans les ovaires et les glandes surrénales dans le groupe des rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) comparé à celui du groupe témoin injecté avec de l’huile ou du NaCl.  L’électroacupuncture (EA) est connue pour réduire l’hyperactivité dans le système nerveux sympathique.  Pour ces diverses raisons, les effets de l’EA (12 traitements, approximativement 25 minutes chacun pendant plus de 30 jours) ont été étudiés chez les rates OPK (figure 2).

Figure 2. Face dorsale du rat : 2 aiguilles  placées bilatéralement sur le muscle spinal en regard de la 12ème vertèbre thoracique, et 2 bilatéralement sur le muscle quadriceps(D’après le schéma de Stener-Victorin et coll.)

L’étude a permis de montrer que l’EA à basse fréquence (2 Hz) n’entraîne aucune amélioration morphologique du groupe OPK-EA par rapport aux autres groupes. Par contre, l’EA inhibe l’hyperactivité du système nerveux sympathique en diminuant de manière statistiquement significative les concentrations de NGF dans les ovaires du groupe de rates OPK par rapport au groupe de celles non traitées par électroacupuncture ou du groupe témoin [ ^[12] ].

L’équipe suédoise de Stener-Victorin en 2003 a de nouveau observé l’effet des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK). L’électroacupuncture module la concentration du NGF (Nerve Growth Factor)  dans les ovaires ainsi que la corticolibérine (CRH corticotropin-releasing hormone) au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN). Dans cette étude, a été évaluée l’hypothèse que des traitements répétés d’électroacupuncture à des fréquences alternées de 2 Hz et 80Hz au niveau de la zone métamérique correspondant à l’innervation ovarienne module l’activité du système nerveux sympathique chez les rats avec OPK. Ceci a été réalisé en analysant l’endothéline-1 (ET-1), un puissant vasoconstricteur impliqué dans les fonctions ovariennes, ainsi que la NGF et l’expression par l’ARNm de la NGF également impliqués dans le processus physiopathologique des ovaires polykystiques stéroïdes-induits.

Le principal résultat de cette étude est que les concentrations d’ET-1 dans les ovaires sont de manière statistiquement significative (p < 0,05) inférieures dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé. Cependant, dans l’hypothalamus les concentrations ET-1 se sont avérées sensiblement plus élevées dans le groupe OPK recevant l’EA que dans le groupe contrôle (voir tableau I). 

Tableau I. Concentrations d’Endothéline-1 (ET-1) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et l’hypothalamus dans les trois groupes expérimentaux : groupe sain, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).
	Concentrations d’ ET-1 (pmol/g)
	Groupe sain	Contrôle OPK	OPK + EA
Ovaires	0.44 ± 0.11	0.38 ± 0.14	0.15 ± 0.05 *
Glandes surrénales	0.01 ± 0.01	0.05 ± 0.02	0.06 ± 0.04
Hypothalamus	0.14 ± 0.05	0.33 ± 0.10	0.71 ± 0.23 *
* p < 0.05 quand  le groupe OPK-EA est comparé avec le groupe sain

Tableau  extrait de « Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1 (1): 33 » ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

Les concentrations ovariennes de NGF étaient significativement plus hautes (p < 0,001) dans le groupe OPK comparé au groupe contrôle en bonne santé, et ces concentrations diminuent de manière statistiquement significative (p < 0,05) après des traitements répétés d’EA par rapport à ceux du groupe OPK jusqu’à atteindre les concentrations du groupe contrôle en bonne santé (tableau II). 

Tableau II. Concentrations des protéines Nerve Growth Factor (NGF) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et la partie dorsale de la moëlle épinière dans les quatre groupes expérimentaux :  groupe sain, groupe sain + EA, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).
	concentrations de NGF (pg/g)
	groupe sain	groupe sain + EA	Contrôle OPK	OPK + EA
Ovaires	294.85 ± 17.00	265.79 ± 20.99	479.77 ± 26.86 *	385.34 ± 12.26 **
Surrénales	102.42 ± 26.14	119.97 ± 51.81	98.82 ± 12.46	94.42 ± 14.32
Moëlle épinière	867.36 ± 65.52	1600.59 ± 360.03	1351.26 ± 220.82	1081.94 ± 193.72
* p < 0.001 quand le groupe OPK est comparé avec le groupe sain et le groupe sain+EA. **p < 0.05 quand le groupe OPK+EA est comparé au groupe OPK de contrôle

Tableau  extrait de Reprod Biol Endocrinol. 2003;1(1):33 ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

En conclusion, ces résultats indiquent que l’EA module l’état neuro-endocrinologique des ovaires, très probablement en modulant l’activité du système sympathique dans les ovaires, qui peut être un facteur dans l’entretien des ovaires polykystiques stéroïdes-induits [ ^[13] ].

On sait donc que le NGF (Nerve Growth Factor) est impliqué dans la pathogénie du SOPK [ ^[14] , ^[15] ]. En 2004, dans une autre étude, ce syndrome a été expérimentalement induit par une injection intra-musculaire de 4 mg de valérate d’estradiol chez la rate, afin de déterminer si l’électroacupuncture pouvait affecter l’ovaire polykystique. Le point d’acupuncture RA6 (sanyinjiao) a été stimulé pour déterminer l’efficacité de l’électroacupuncture dans l’expression de la protéine du NGF.  Pendant la période expérimentale de 8 semaines, un groupe de rats a été traité par électroacupuncture deux fois par semaine ; ce groupe a été comparé à un groupe sain contrôle et à un groupe estradiol-injecté non soumis à l’électroacupuncture. Au soixantième jour, l’expression de la protéine NGF a été examinée par des méthodes immuno-histo-chimiques au niveau des ovaires, des glandes surrénales et au niveau du cerveau.  Le traitement à l’estradiol induit un aspect net d’ovaires polykystiques, et a été associé à une augmentation importante de l’expression de la NGF dans les ovaires, les glandes surrénales et le cerveau. Or, le traitement électroacupunctural a en partie inversé l’augmentation de NGF, en particulier dans les ovaires, mais pas dans le cerveau. Ces données prouvent donc que l’électroacupuncture affecte l’implication du NGF dans le dysfonctionnement ovarien [ ^[16] ] et confirment les travaux de l’équipe suédoise de Stener-Victorin [13 ].

Flux sanguin ovarien

Comme nous l’avons vu précédemment le système nerveux sympathique est impliqué dans la physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques.  De plus l’ovaire est une glande très richement vascularisée et le maintien d’un flux sanguin ovarien est important dans le processus de l’ovulation. Les nerfs du système sympathique apparaissent être impliqués distinctement dans le contrôle et la régulation de l’activité ovarienne [ ^[17] ]. Et même plus, les nerfs sympathiques ovariens sont des régulateurs importants du flux sanguin ovarien.

Les travaux de Stener-Victorin  et coll. [ ^[18] ] ont, de ce fait, mis en évidence le rôle crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien chez les rates. Ainsi, le flux sanguin ovarien (FSO) a été étudié par débitmètre laser doppler et mesure de la pression artérielle en réponse à la stimulation électroacupuncturale à différentes fréquences et intensités chez des rats anesthésiés. Deux fréquences de 2 Hz (basse fréquence) et 80 Hz (haute fréquence) avec 3 intensités différentes de 1,5mA, 3 et 6 mA ont été appliquées pendant 35 secondes sur des aiguilles d’acupuncture implantées sur des muscles abdominaux et de hanche. Le flux sanguin ovarien a été mesuré sur la surface de l’ovaire gauche. L’électroacupuncture (EA) à haute fréquence à 1,5 mA et l’EA à haute fréquence à 3 mA n’ont eu aucun effet sur le flux ou la pression artérielle moyenne (PAM). L’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA a permis d’obtenir une augmentation statistiquement significative du flux sanguin ovarien. En revanche, l’EA à haute fréquence avec une intensité de 6 mA a entraîné une diminution significative du flux sanguin ovarien, suivi d’une diminution de la pression artérielle moyenne sanguine. Après section des nerfs sympathiques ovariens, les augmentations du FSO en réponse à l’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA ont été totalement supprimées, et la réponse à 6 mA a montré une tendance à diminuer, probablement en raison des diminutions concomitantes de la pression artérielle moyenne. Les réponses diminuées du FSO et de la pression artérielle moyenne sanguine à l’EA à haute fréquence à 6 mA demeurent après la sympathectomie ovarienne. En conclusion, il est prouvé que la stimulation EA à basse fréquence augmente le flux sanguin ovarien, comme réponse réflexe par l’intermédiaire des nerfs sympathiques ovariens, tandis que la stimulation EA à haute fréquence diminue le FSO.

La même procédure de travail a été ensuite reprise chez des rates avec des ovaires polykystiques stéroides-induits expérimentalement par une injection de valérate d’estradiol (OPK). Le but était d’étudier si l’électroacupuncture (EA) à différentes fréquences et intensités pouvait améliorer le flux sanguin ovarien (FSO) chez la rate à OPK.  Le groupe des rats de contrôle a bénéficié d’une injection d’huile. L’implication des deux nerfs sympathiques ovariens :  le nerf ovarien supérieur (NOS) et le plexus nerveux ovarien (PNO) dans les réponses au maintien du flux sanguin ovarien a été élucidé par section des deux nerfs NOS et PNO dans le groupe OPK et de contrôle. Le flux sanguin ovarien (FSO) a été mesuré par débitmétrie doppler à laser avec mesure de la pression artérielle comme dans le précédent travail réalisé par la même équipe suédoise en 2003. L’EA de basse fréquence (2 Hz) aux intensités de 3 et 6 mA a permis d’obtenir des augmentations statistiquement significatives du flux sanguin ovarien dans le groupe contrôle par rapport au flux ovarien basal. Dans le groupe OPK, les augmentations du FSO étaient significatives seulement en stimulant avec l’EA de basse fréquence à 6 mA. Après section des nerfs sympathiques ovariens, l’augmentation du FSO qui avait été induite par EA de basse fréquence dans les deux groupes a été abolie, indiquant l’implication des nerfs sympathiques ovariens dans la réponse du FSO.

L’EA à haute fréquence (80 Hz) à 6 mA diminue de manière statistiquement significative à la fois le FSO et la pression artérielle moyenne dans le groupe de contrôle comparé aux mesures basales. Dans le groupe OPK, la même stimulation produit les diminutions semblables de la pression artérielle moyenne (PMA), mais pas du FSO. En conclusion, la stimulation EA de basse fréquence avec une intensité forte (6 mA) augmente le flux sanguin ovarien chez les rats avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits tandis qu’une intensité moins forte (3 mA) induit des changements similaires dans le groupe contrôle. La section des nerfs sympathiques ovariens suppriment cette augmentation du FSO dans les deux groupes d’étude, ce qui suggère l’implication des nerfs sympathiques ovariens (voir figure 3).

Figure 3. Effet de l’EA à basse fréquence (2 Hz) sur le flux sanguin ovarien (FSO) et la pression artérielle moyenne (PAM). Récapitulatif des réponses des FSO (A, C, E) et PAM (B, D, F) à la fois sur le groupe des rates contrôle et celui des rates OPK avec une stimulation à  2 Hz. Les variations dans les FSO et PAM sont calculées chaque minute (1 s d’enregistrement), et la magnitude de réponse est exprimée en pourcentage de la ligne basale avant stimulation, valeur au point 0mn de la ligne de temps. Les lignes verticales et la barre horizontale épaisse indiquent la période de la stimulation. Les données sont exprimées comme moyenne ± erreur type sur la moyenne. p < 0.05, p < 0.01 (rate contrôle) * p < 0.05, **p < 0.01 (rates OPK), comparée avec la valeur contrôle de pré-stimulation. Figure extraite de « Reprod Biol Endocrinol. 2004;2:16 » ; http://www.rbej.com/content/2/1/16

Bêta-endorphines et système immunitaire

La même équipe en 2004, après avoir démontré que l’hyperactivité du système nerveux sympathique était impliquée dans la pathogénie des ovaires polykystiques stéroïdes-induits (OPK) chez la rate a étudié d’une part, les concentrations de bêta-endorphines hypothalamique et plasmatique et d’autre part les altérations et l’activité des populations des cellules immunes circulantes. Les traitements d’électroacupuncture (EA) répétés à basse fréquence (2 hertz) sont connus pour moduler la libération de bêta-endorphines et les réponses immunitaires, ainsi que l’activité du système nerveux autonome. L’EA à basse fréquence a été appliquée en séances de 25 minutes pendant  plus de 30 jours. Les concentrations de bêta-endorphines hypothalamiques et plasmatiques ainsi que la fréquence des cellules lymphocytaires CD4+ T et des cellules CD8+ T étaient significativement plus basses dans le groupe contrôle des rats OPK par rapport au groupe témoin de rates huile-injectée. Suite aux traitements répétés d’EA chez les rates OPK, les concentrations de bêta-endorphines dans l’hypothalamus ont augmenté alors de manière statistiquement significative. En conclusion, ces résultats prouvent que les systèmes bêta-endorphinique et immunitaire sont sensiblement altérés chez les rates avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits et que les traitements répétés d’EA peuvent reconstituer certaines de ces perturbations [ ^[19] ]. Et on le sait déjà, la libération centrale des bêta-endorphines, en inhibant la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) favorisera ainsi l’ovulation [ ^[20] ].

En conclusion, la médecine expérimentale nous offre plusieurs voies d’approche pour expliquer les mécanismes physiopathologiques du syndrome des ovaires polykystiques et de son traitement par électroacupuncture (figure 4). Bien sûr, cela n’est pas suffisant pour affirmer avec certitude qu’un traitement acupunctural puisse être une meilleure alternative à un traitement classique pharmacologique. Néanmoins, les chinois n’hésitent pas à promouvoir ces méthodes dans les hôpitaux d’obstétrique et de gynécologie, comme ils le font par exemple, à Shanghai depuis de nombreuses années [ ^[21] ].

Figure 4. Mécanismes physiopathologiques de l’effet de l’électroacupuncture dans le syndrome des ovaires polykystiques

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Références

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale et syndrome des ovaires polykystiques. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(2):153-159.

Résumé : L’hypertension artérielle résulte d’une origine multifactorielle. Par les travaux de médecine expérimentale, on objective que l’acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur sur ces multiples facteurs allant de la modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l’angiotensine II, l’aldostérone, à l’action sur le monoxyde d’azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Mots-clés : Acupuncture – hypertension artérielle – endothéline-1 – rénine – aldostérone – NO – 5HT – norépinephrine -dopamine – GABA – RVLM – endorphine.

Summary : High blood pressure results from a multifactorial origin. By the work of experimental medicine, one objective that acupuncture might have a hypotenseur effect on these multiple factors ranging from the modulation of some molecules such as endothelin-1, plasma rennin, angiotensin II, aldosterone, to action on nitric oxide (NO). The acupuncture also works on the plasma levels of serotonin (5HT), norepinephrine, dopamine, enkephalin, ß endorphin and acid γ-aminobutyrique (GABA). In short, acupuncture appears to reduce activation of the sympathetic nervous system via the activation cholinergic system and opioid receptor in the RVLM (rostral ventrolateral medulla) of the medulla.

Keywords : Acupuncture – hypertension – endothelin-1 – renin – aldosterone – NO – 5HT – norepinephrine, dopamine – GABA – RVLM – endorphin.

Introduction

Malgré l’adoption de mesures hygiéno-diététiques telles que la limitation de la consommation d’alcool et de sel, l’arrêt du tabac, la pratique d’une activité physique régulière, la réduction du poids en cas de surcharge pondérale et la prise d’un traitement antihypertenseur, souvent poursuivi à vie, il s’avère que la compliance des malades n’est pas toujours respectée. Ainsi, le taux d’arrêt des traitements antihypertenseurs s’élève jusqu’à 50% et il a été estimé que l’inobservance est à l’origine de 50% des échecs thérapeutiques. De ce fait, l’implication du patient doit rester un objectif majeur pour améliorer l’observance thérapeutique en lui expliquant les enjeux de sa maladie et en personnalisant l’éducation aux mesures hygiéno-diététiques, tout en privilégiant la qualité de vie par l’évaluation régulière de la tolérance aux traitements [[1]]. En effet, les effets indésirables, la complexité du traitement sont communément cités comme une barrière pour l’adhérence du patient à sa thérapeutique [[2]]. D’où l’intérêt croissant à utiliser aussi des thérapeutiques intégratives, dont l’acupuncture pour contrôler l’HTA.

Après un rappel de la physiopathologie de l’HTA, nous verrons dans un premier temps les mécanismes physiopathologiques supposés être à la base de l’action de l’acupuncture, puis dans un prochain article, nous ferons un état des lieux des essais contrôlés randomisés réalisés en acupuncture.

 

Rappel de la physiopathologie de l’HTA

Selon la théorie multifactorielle, l’élévation prolongée de la pression artérielle est due à l’association de multiples facteurs et parmi eux, l’interaction entre le système nerveux sympathique et le système rénine-angiotensine-aldostérone. L’innervation sympathique de l’appareil juxtaglomérulaire du rein libère de la rénine ; l’angiotensine stimule les centres nerveux végétatifs du cerveau et augmente le tonus sympathique. L’angiotensine stimule aussi la synthèse d’aldostérone, ce qui provoque une rétention de sodium (Na) ; des taux excessifs de Na intracellulaire augmentent la réactivité du muscle vasculaire lisse à la stimulation sympathique (schéma récapitulatif : figure 1).

 Figure 1. Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (-ADH) : SRAA(A). Schéma adapté à partir de www.memobio.fr.

On peut avoir aussi des anomalies du transport du Na transmembranaire dues à une perturbation ou une inhibition de la pompe à Na-K (Na+,K+ATPase) ou à une perméabilité accrue au Na+. Il en résulte une augmentation du Na intracellulaire, ce qui rend la cellule plus sensible à l’hypertonie sympathique. Parce que le calcium (Ca) suit le Na, on suppose que c’est l’accumulation intracellulaire de Ca qui est responsable de l’hypersensibilité. La Na+,K+ATPase peut aussi être responsable du recaptage de noradrénaline par le neurone sympathique pour inactiver ce neurotransmetteur. Ainsi, l’inhibition de ce mécanisme pourrait augmenter considérablement les effets de la noradrénaline.

L’HTA peut être due aussi à un déficit d’une substance vasodilatatrice plutôt qu’à l’excès d’un vasoconstricteur comme l’angiotensine ou la noradrénaline. Le système kallicréine, qui synthétise la bradykinine, un puissant vasodilatateur, pourrait intervenir.

Enfin, les cellules endothéliales produisent de puissants vasodilatateurs tels l’oxyde nitrique (NO), la prostacycline et le plus puissant vasoconstricteur connu qui est l’endothéline. De ce fait, une dysfonction endothéliale peut avoir un impact majeur sur la pression artérielle [[3]].

Mécanismes physiopathologiques de l’acupuncture dans l’HTA

L’acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur qui passerait par une modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l’angiotensine II, l’aldostérone. Il y a également une action sur le monoxyde d’azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Ainsi chez l’animal, de nombreux travaux expérimentaux ont démontré l’efficacité de l’acupuncture dans la baisse de la pression artérielle. Par exemple, des chats en bonne santé ont été anesthésiés par un mélange kétamine/xylazine qui leur provoque une hypertension transitoire. L’EA (2/100 Hz en alternance toutes les 3 secondes pendant 20mn) appliquée sur le 6MC (neiguan) inhibe l’hypertension artérielle systolo-diastolique induite par l’anesthésique au bout de 90mn (figure 2), ralentit la fréquence cardiaque et raccourcit les temps de récupération en post anesthésie [[4]]. Voyons plus en détail l’action de l’acupuncture sur les différentes molécules impliquées dans l’HTA.

Figure 2. Courbe par groupe de traitement des réponses moyennes sur (A) Pouls, (B) La pression artérielle systolique, (C) la pression diastolique, et (D) La pression artérielle moyenne. Ligne pointillée : groupe anesthésie ; ligne solide : EA. D’après le graphique de Lin JH et coll. Evid Based Complement Alternat Med. 2008.

Endothéline-1

 L’endothéline-1 (ET-1) est comme l’angiotensine II un puissant vasoconstricteur (figure 3). Ces deux peptides sont générés, respectivement, grâce à l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et de l’endothéline-1. En inhibant leur action, il est possible de traiter efficacement l’hypertension.

Stener-Victorin en 2003 a observé ainsi que des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA à fréquence alternée 2/80 Hz) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) entraînait une diminution de la concentration d’ET-1 dans les ovaires de manière statistiquement significative (p < 0,05) dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé  et modulait l’activité du système nerveux sympathique [[5]]. 

Figure 3. Structure de l’endothéline.

Cela a été directement démontré chez l’être humain. En effet, dans une étude contrôlée randomisée portant sur soixante personnes hypertendues au grade 1 à 3 (30 : groupe contrôle, traités par captopril ; 30 : groupe traitement acupunctural associé au captopril), on a observé une diminution des niveaux d’endothéline-1 (p<0,05) après traitement dans le groupe acupuncture. Les points sélectionnés (11GI quchi, 40ES fenglong, 3F taichong) ont été puncturés avec des aiguilles d’acupuncture magnétisées qui, après recherche du deqi ont été laissées en place pendant 30 mn. Le traitement a été appliqué six jours sur sept pendant 3 semaines. Mais cette étude de basse qualité méthodologique (score de Jadad à 1/5) qui objective une baisse significative de la pression artérielle, ne montre pas cependant de différence significative (p>0,05) entre les deux groupes [[6]]. 

Rénine

Cinquante patients hypertendus non traités ont participé à une étude comparative chinoise dans le but d’étudier les effets de l’acupuncture sur la baisse de l’HTA. Trente minutes après la séance d’acupuncture, on observait une diminution significative (p < 0,01) de la pression systolique (169 ± 2 à 151 ± 2 millimètres Hg), de la pression diastolique (107 +/-1 à 96 +/-1 millimètre Hg) et de la fréquence cardiaque (77 ± 2 à 72 ± 2 bpm). De même étaient observés une baisse significative (p< 0,01), de la concentration de l’activité rénine plasmatique (1,7 ± 0,4 à 1,1 ± 0,2 ng/ml/2h) mais pas de diminution des concentrations plasmatiques de la  vasopressine (AVP ou hormone antidiurétique ADH)  et du cortisol [[7]]. 

Angiotensine II

L’angiotensine II est produite par clivage enzymatique de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, elle-même inactive. Les actions pressives directes et indirectes de l’angiotensine II sont médiées par l’activation du récepteur AT1. Le récepteur AT1 appartient à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplé à la voie des inositols phosphates. Après électroacupuncture chez les rats au 36E (zusanli) pendant 20 minutes, il a été démontré qu’il y a baisse de la pression artérielle avec un taux d’angiotensine I (Ang-1-7) diminué via la libération d’acides aminés excitateurs (glutamate) au niveau du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[8]].

Une autre étude a comparé l’influence de la manipulation au niveau du 36E et du 3F (taichong) sur des rats hypertendus et a montré que les manipulations douces (angle de rotation 144° et 75 tours/mn) et modérées (225°, 111 tours/mn) font décroître la pression artérielle mais n’influent pas sur le taux d’angiotensine II myocardiaque. Par contre, une stimulation forte (360°, 140 tours/mn) augmente la pression artérielle, mais sans influer non plus sur la libération d’angiotensine II [[9]].

Une étude contrôlée randomisée chinoise a étudié les effets de l’auriculothérapie par puncture du point Coeur dans l’HTA de grade 2 à 3 et les effets sur l’angiotensine II chez trente patients. Les aiguilles furent placées bilatéralement et stimulées électriquement à une fréquence de 5 Hz par séance de 30 mn tous les jours pendant trente jours. Les auteurs observent un effet immédiat sur l’hypertension qui persiste pour 63,3% des patients pendant le suivi entre 3 à 6 mois après la fin du traitement. Pas d’effet sur l’HTA lorsque le point d’Estomac a été puncturé. Les auteurs observent aussi une diminution statistiquement significative (p<0,001) du taux d’angiotensine II dans l’HTA de grade 3, dès la deuxième séance. Malheureusement cet ECR est aussi de basse qualité méthodologique (Jadad à 1) [[10]]. 

Aldostérone

Chez l’homme, un essai sur 65 patients hypertendus au stade 1 et 2 montre que l’acupuncture entraîne un effet hypoaldestéronémique [[11]]. Lee et coll. montre que la puncture du point 23V (shenshu) diminue le niveau plasmatique de l’ANP (peptide natriurétique atrial, l’hormone natriurétique d’origine auriculaire) tandis que l’action sur le 15V (xinshu) l’augmente. De même, la stimulation du 15V fait décroître le niveau plasmatique d’aldostérone et celle du 23V celle de l’activité rénine plasmatique [[12]].

Ces résultats ne sont pas totalement retrouvés chez l’animal. En effet, la moxibustion appliquée sur les points 15V et 27V (xiaochangshu) entraîne différents effets sur la fonction rénale, la pression artérielle systolique, les niveaux de l’activité rénine plasmatique, de l’aldostérone et de l’ANP chez le rat spontanément hypertendu. Ainsi, on montre que le volume urinaire augmente significativement après moxibustion du 15V, mais diminue après moxibustion du 27V. L’excrétion urinaire de sodium diminue après moxibustion des points 15V et 27V. La pression systolique diminue après moxibustion du 15V mais pas après moxibustion du 27V. Les niveaux d’aldostérone et l’activité rénine plasmatique sont augmentés significativement, mais pas celui de l’ANP, qui est diminué après moxibustion du point 15V. La moxibustion du 27V augmente significativement les niveaux plasmatiques d’aldostérone et de l’ANP mais pas l’activité rénine plasmatique [[13]]. Cette discordance de l’action du 15V sur l’aldostérone pourrait s’expliquer par la différence entre les espèces mais aussi par les différences entre acupuncture et moxibustion ; l’effet hypotenseur du 15V serait du à l’augmentation du volume urinaire. Ainsi, chez le lapin, les points 23V, 4VG et 20 VG entraînent une diminution du niveau plasmatique de l’aldostérone et de l’hormone antidiurétique [[14]]. 

Monoxyde d’azote (NO)

Le monoxyde d’azote ou oxyde nitrique (NO) a été impliqué dans le contrôle de la sécrétion de la rénine dans des expérimentations animales mais aussi chez l’être humain [[15]].

La réaction de biosynthèse du NO est sous la dépendance d’une famille d’enzymes, les NO synthases (NOS), dont il existe au moins trois isoformes. Schématiquement, ces trois isoformes diffèrent entre elles par leurs localisations cellulaires, leurs fonctions et leurs caractéristiques biochimiques. Les isoformes présentes dans les cellules endothéliales (eNOS3 endothéliale), d’une part, et les cellules nerveuses (nNOS1 neuronale), d’autre part, appartiennent à la famille des NOS constitutives, c’est-à-dire celles dont l’expression (normalement présente à l’état physiologique) permet la synthèse du NO respectivement en tant que médiateur paracrine de la relaxation du muscle lisse vasculaire entraînant une vasodilatation et en tant que neurotransmetteur avec une activité sur les acides aminés neuro-exitateurs. A l’inverse, l’isoforme macrophagique appartient à la famille des NOS inductibles (iNOS2), c’est-à-dire celles dont l’expression – normalement absente à l’état physiologique – ne se manifeste que dans des états pathologiques tel le choc septique induit par les endotoxines bactériennes. La régulation de la synthèse de la NOS inductible se fait au niveau transcriptionnel, par activation des facteurs de transcription comme  le nuclear factor-κB et le NF-κB (jouant ainsi un rôle majeur dans les mécanismes cellulaires relayant l’activation membranaire par des cytokines pro-inflammatoires et la synthèse de novo de la NOS inductible en réponse au stimulus inflammatoire). L’activité de la NOS constitutive se traduit par la production d’une faible quantité de NO pendant une période brève. Une fois synthétisé, le NO diffuse rapidement à l’extérieur de la cellule qui le synthétise pour agir sur les cellules avoisinantes selon le mode paracrine [[16]].

L’électroacupuncture a montré dans de nombreux travaux son action sur les trois isoformes de la NO synthase. Ainsi, sur un modèle de rat hypertendu par stress chronique (bruits et décharges électriques aux pattes), anesthésiés à l’uréthane et la chloralose, l’EA aux points bilatéraux zusanli (36E) pendant 20 minutes a eu pour conséquence un abaissement des pressions systolique et diastolique associé à une bradycardie ainsi que d’une atténuation de la pression ventriculaire systolo-diastolique gauche. L’EA avec microinjection de N(omega)-Nitro-L-Arginine, inhibiteur de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) dans la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG) a eu pour effet une réduction voire suppression de l’action de l’EA sur le cœur de manière statistiquement significative. Ces résultats suggèrent que l’effet dépresseur de l’EA sur les rats hypertendus stress-induits pourrait être en rapport avec l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO) synthétisé dans le vPAG avec activation du système inhibiteur sympathique [[17]]. Cet effet hypotenseur de l’EA (3Hz, 10Hz, 30Hz) sur 36E a été à nouveau retrouvé dans l’étude de Chen et coll. qui montre outre une baisse de la pression artérielle, l’intervention de la nNOS1 dans le noyau gracile du bulbe rachidien [[18]].

Une étude plus récente a ensuite déterminé les changements des isoformes synthase neuronale et inductible de l’oxyde nitrique (nNOS1 et iNOS2), ainsi que de leurs ARNm dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de rats hypertendus par stress avant et après acupuncture. La pression artérielle systolique dans le groupe des rats stressés est augmentée de façon significative (p <0,01) et est accompagnée d’une augmentation de l’expression de la NOS1 neuronale avec élévation de l’expression de l’ARNm dans le RVLM (p<0,01), tandis que celle de la NOS2 inductible est statistiquement diminuée (p<0,05). L’EA ( 4-20Hz 4mA) aux points 36E et lanwei (point 33 hors méridien situé à 2 cun sous E36) entraîne une diminution de la pression systolique (p<0,05) et diminution de la nNOS1 et augmentation de la iNOS2 (p<0,01). Cela suggère que le mécanisme thérapeutique dans l’HTA stress induit chez le rat est en relation avec des changements de la nNOS1 et de la NOS2 inductible au niveau du RVLM [[19]].

En 2006, on montre sur un modèle de hamster hypertendu que 30 minutes d’EA au point 36E (2Hz, 0,5ms) par jour pendant cinq jours réduit l’hypertension artérielle par activation des mécanismes de la réaction de biosynthèse du NO sous dépendance des NO synthases. La pression artérielle moyenne passe de 160,0 ± 7,6 mm Hg à 128,0 ± 4,3 mmHg Hg avec 20% de réduction comparativement au groupe hypertendu non traité (p<0,05). L’EA augmente la concentration périartériolaire de NO de 309,0 ± 21,7 nM à 417,9 ± 20,9 nM mesurée avec des microélectrodes sensibles au NO (figure 4). Chez le hamster, l’HTA réduit l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS3) et l’oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS1). L’EA au 36E sur un modèle de hamster hypertendu empêche donc la réduction des expressions de l’eNOS3 et de la nNOS1 associées à l’HTA chez le hamster [[20]].

Figure 4. Sur un modèle de hamster pesant 80-120g (2K1C : 2 reins, 1 clip protocole induisant une HTA rénovasculaire ), on applique une EA sur le point 36E. Cela entraîne une réduction de la pression artérielle moyenne et visible sur ce schéma une augmentation de la concentration périartériolaire. Les nombres entre parenthèses montre le nombre d’hamsters inclus dans chaque groupe. EA, électroacupuncture. *p <0,05 comparé avec les hamsters non traités (2K1C) ; #p <0,05 comparé aux hamsters ayant subi une opération placebo. Kim DD et coll. Microcirculation. 2006; 13(7): 577–585.

Kim et coll. en 2008 confirment que l’EA au 36E module l’expression et l’activité de la nNOS1 dans l’hypothalamus de rats spontanément hypertendus en diminuant la synthèse du nNOS1. Les auteurs suggèrent que la down-regulation de la nNOS en rapport avec l’EA serait en rapport avec la synthèse et la libération de plusieurs neurotransmetteurs (ocytocine, vasopressine, dopamine, corticotrophine-releasing hormone et enképhalines) au niveau de l’hypothalamus (noyaux paraventriculaire et supraoptique) avec implication du système nerveux autonome [[21]].

En conclusion et à la lumière de ces résultats expérimentaux spécifiques à chaque animal de laboratoire, il semble que l’électroacupuncture entraîne également une modulation chez l’homme des enzymes NO synthases (eNOS3 et nNOS1) dans la biosynthèse du NO, monoxyde d’azote qui est le médiateur principal de la vasodilatation dépendante de l’endothélium. 

Système nerveux autonome et son interaction avec le système opioïde

Une étude expérimentale chez vingt rats spontanément hypertendus a permis de montrer que trois séances d’acupuncture sur les points quchi (11GI) et zusanli (36E) baissaient de façon spectaculaire (p<0,01) la pression artérielle. Par ailleurs, les taux plasmatiques de norépinephrine (NE) et de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) ont été diminués de manière statistiquement significative (p <0,05 ; <0,01) tandis que celui de dopamine (DA) était augmenté (p<0,05) par rapport à celui du groupe témoin. Au niveau du tronc cérébral, de l’hypothalamus et du cortex cérébral, la NE et le 5-HT étaient augmentés tout comme le taux de DA au niveau du tronc cérébral et du cortex cérébral (p<0,005-0,01) par rapport à celui du groupe témoin. Il semblerait donc que les mécanismes hypotenseurs de l’acupuncture chez les rats spontanément  hypertendus résident dans la possibilité d’ajuster la NE, la DA et le 5-HT aussi bien au niveau plasmatique qu’au niveau du système nerveux central, permettant ainsi d’ajuster l’activité du système sympathique [[22]].

De même, la stimulation des points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) chez le chat réduit la réponse sympathique à travers un mécanisme opioïde impliquant les récepteurs opioïdes δ et μ (forte affinité avec les bêta-endorphines et les enképhalines) dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[23]] mais aussi au niveau de la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) [[24]]. Chao et coll. [[25]] avaient d’ailleurs déjà en 1999 démontré cela en faisant des micro-injections de naloxone dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de chats avec ischémie myocardiaque et hypertension chez qui on appliquait aussi une EA (4Hz, 0,5ms ; 25mn) au 6MC. Ainsi l’EA entraînait une baisse significative de la pression artérielle (p<0,05) et la naloxone eût pour effet de lever l’effet inhibiteur de la réponse du système nerveux sympathique. Ce qui signifie que l’EA basse fréquence au 6MC active les récepteurs opioïdes localisés dans le noyau RVLM. Celui-ci est formé de plusieurs groupes de neurones dont les projections excitatrices rejoignent la corne latérale de la substance grise de la moelle où sont situés les corps cellulaires des neurones sympathiques préganglionnaires.

Les mêmes auteurs ont confirmé et montré sur un modèle de chats hypertendus que l’EA (1-2 mA, 5 Hz, 0,5ms) sur les points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) entraîne une diminution de 39% de la pression en relation avec l’activation des récepteurs opioïdes δ (delta) et μ (mu) au niveau du RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien. Par contre pas d’activation des récepteurs κ (kappa). Donc les neurotransmetteurs endogènes impliqués dans la modulation des réponses cardiovasculaires réflexes à l’EA à 5 Hz chez le chat hypertendu sont les bêta-endorphines et enképhalines, mais pas la dynorphine [[26]].

On a vu qu’une boucle liant la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) et le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien est impliquée dans les effets cardiovasculaires sympatho-inhibiteurs de l’EA entraînant une diminution prolongée (1-2 h) des élévations réflexes de la pression artérielle chez le chat anesthésié. Tjen et coll. ont démontré que l’effet hypotenseur de l’EA sur 5 MC et 6MC (2–4 Hz, 2–4 mA, 0,5ms, 30mn) est médié à travers cette voie faisant intervenir à la fois les récepteurs des opioïdes et de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le RVLM du bulbe rachidien mais aussi au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). Par contre, pas d’action sur le récepteur de la nociceptine (orphanine FQ). Ainsi il apparaît que l’inhibition des réponses cardiovasculaires par EA au niveau du système autonome sympathique va activer les fibres A δ (delta) et C et fait donc intervenir une longue boucle impliquant le vlPAG, le RVLM et l’ARC [[27]].

Acupuncture manuelle et électroacupuncture

Nombreuses sont les études expérimentales réalisées en électroacupuncture alors qu’on en a peu en acupuncture manuelle. Pour pallier ce manque, Zhou et coll. ont comparé l’influence de l’acupuncture manuelle versus électroacupuncture dans les réponses cardiovasculaires sympathico-excitatrices sur un modèle de rat anesthésié et hypertendu par distension gastrique. Trente minutes d’EA de faible intensité et de basse fréquence (0,3-0,5 mA, 2 Hz) sur les points 5MC et 6MC, 36E et 37E, 6C et 7C ont sensiblement diminué la réponse hypertensive respectivement de 40, 39 et 44%.

En revanche, l’acupuncture placebo impliquant l’insertion d’aiguilles, sans stimulation sur 5 et 6MC ou 30 mn d’EA du 6 et 7GI n’entraîne pas de réaction antihypertensive ainsi que l’EA à la fréquence de 40 ou 100 Hz. L’acupuncture manuelle (MA) avec recherche du deqi en tournant l’aiguille à une fréquence de 2 Hz pendant 2 minutes sur les points 5 et 6MC en répétant toutes les 10 mn sur une période de 30 minutes a inhibé la réponse cardiovasculaire réflexe hypertensive de 33%, valeur non significativement différente de l’EA à 2 Hz (figure 5).

Ces données suggèrent que, d’une part l’acupuncture manuelle est équivalente en terme d’efficacité par rapport à l’EA basse fréquence à 2Hz sur l’effet hypotenseur du 5 MC et du 6MC, et d’autre part, qu’il n’y a pas une synergie ou un effet additif par l’utilisation de deux points d’acupuncture ayant le même effet hypotenseur. On note par ailleurs que l’EA à haute fréquence (40 et 100 Hz) n’a pas d’action hypotensive et que l’action sur l’hypertension de l’EA basse fréquence ou l’acupuncture manuelle est activée par les afférences des fibres A δ (delta) et C [[28]].

Figure 5. Les histogrammes objectivent l’augmentation de la pression artérielle sur un modèle de rats hypertendus par distension gastrique toutes les 10mn. On observe la réponse de la pression artérielle moyenne (MAP) après 30mn d’EA à 2 Hz (A) ou d’acupuncture manuelle (MA ; B) aux points 5 et 6MC. N = nombre de rats. * p< 0,05 : en comparaison EA et MA durant la stimulation versus la préstimulation. Schéma de Zhou W et coll. J ApplPhysiol. 2005.

La figure 6 récapitule tous les mécanismes physiopathologiques des effets de l’acupuncture ou de l’EA sur l’hypertension observés chez l’animal.

 Figure 6. Mécanismes physiopathologiques des effets de l’acupuncture ou de l’EA sur l’hypertension.

Conclusion

 La médecine expérimentale objective que l’effet hypotenseur de l’acupuncture passerait par une modulation de nombreuses molécules (endothéline-1, rénine plasmatique, angiotensine II, aldostérone, NO, 5HT, norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). Dans un prochain article, à partir d’une étude de cas et des essais contrôlés randomisés sur l’homme, nous étudierons si et de quelle manière peuvent être confirmées ces actions.

Références

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Stéphan JM. Hypertension artérielle : acupuncture expérimentale. Acupuncture & Moxibustion. 2010;9(2):136-145. (Version PDF)

Stéphan JM. Hypertension artérielle : acupuncture expérimentale. Acupuncture & Moxibustion. 2010;9(2):136-145. (Version Globale HTML)

Résumé : La popularité croissante de l’acupuncture dans la médecine de la reproduction demande un sérieux débat à propos de son efficacité, sa sécurité et sa documentation scientifique. Peut-on intégrer ainsi l’acupuncture dans le cadre du suivi de la grossesse, dans la menace d’accouchement prématuré ou dans l’assistance médicale à la procréation par exemple ? L’acupuncture expérimentale offre des réponses physiopathologiques, en particulier l’action tocolytique par inhibition de la cyclooxygénase-2 ou la régulation du système sympathique par les bêta-endorphines. Mots-clés : acupuncture expérimentale – revue –  grossesse – cyclooxygénase-2 – COX-2 – système sympathique

 Summary :  The increasing popularity of acupuncture in reproductive medicine requires a serious debate about its efficacy, safety and scientific documentation.  Can one thus integrate acupuncture within the framework of follow-up of the pregnancy, in the medical threat premature delivery or assited reproduction therapy for example? Experimental acupuncture offers physiopathological answers, in particular tocolytic action by inhibition of the cyclooxygenas-2 or the regulation of the system sympathetic nerve by beta-endorphins. Key words :  experimental acupuncture – review – pregnancy –  cyclooxygenase-2 – COX-2 – system sympathetic nerve

En 2002, une étude contrôlée randomisée a évalué l’effet de l’acupuncture sur le taux de grossesse lors de l’assistance médicale à la procréation. Par rapport à un groupe de contrôle ne recevant aucune acupuncture, Paulus et coll. ont comparé un groupe de patientes ayant reçu un traitement acupunctural (MC6 neiguan, RA8 diji, FO3 taichong, VG20 baihui et ES29 guilai) avec recherche de deqi avant et après (ES36 zusanli, RA6 sanyinjiao, RP10 xuehai et GI4 hegu) transfert d’embryon. Des grossesses cliniques ont été observées chez 34 des 80 patients (42,5%) dans le groupe acupuncture, tandis que le taux de grossesse était seulement de 26,3% (21 sur 80 patients) dans le groupe contrôle [1] .

Les points utilisés avant le transfert ont été choisis essentiellement pour réduire l’activité du système sympathique par l’intermédiaire des bêta-endorphines et par la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien [2] mais aussi pour réduire l’impédance (résistance) vasculaire dans les artères utérines [3] . Cela permet de réduire la pression artérielle et l’activité vasoconstrictive du système sympathique tout en augmentant le flux sanguin ovarien [4] . Après le transfert de l’embryon, le but était d’utiliser des points ayant une action tocolytique. L’acupuncture semble donc être utile pour améliorer le taux de grossesse.

Quels sont les mécanismes physiopathologiques de cette tocolyse ? 

 Inhibition de la COX-2

La production des prostaglandines s’accroît en milieu de gestation jusqu’à l’approche du terme, en corrélation avec une variation de l’expression des enzymes responsables de leur production. Par exemple, l’expression de la cyclooxygénase constitutive (COX-1) dans le myomètre diminue à terme, tandis que celle de la forme induite (COX-2) augmente. Par ailleurs, I’expression de COX-1 n’est pas modifiée par le travail alors que celle de COX-2 diminue, soulignant 1’existence d’un contrôle différentiel de ces enzymes. A l’inverse, l’expression de COX-2 augmente dans l’amnios avec le travail, suggérant que cette isoforme serait impliquée dans l’initiation du travail, et pourrait représenter une cible pour des inhibiteurs spécifiques de la synthèse des prostaglandines. Au fur et à mesure de l’évolution de la grossesse, les concentrations utérines en prostaglandines augmentent donc. On sait que les prostaglandines E1 et E2 favorisent la dilatation du col et les contractions utérines, particulièrement en fin de grossesse. C’est pourquoi la régulation de la concentration utérine des prostaglandines joue un rôle important dans l’accouchement.

Le point GI4 (hegu) a été puncturé dans deux groupes de rates gravides et non gravides afin d’évaluer son efficacité dans l’expression des enzymes COX-2 et dans la motilité utérine. Que les rates soient gravides ou pas, la localisation immunohistologique de l’enzyme COX-2 est principalement retrouvée dans l’endomètre utérin et faiblement dans le myomètre. En cas de grossesse, le niveau de l’expression est intensifié dans ces deux endroits, mais est réduit par l’acupuncture au point GI4. La perfusion de prostaglandines F2 alpha (PGF2) chez les rates gravides augmente l’expression COX-2 dans le myomètre, mais la diminue dans l’endomètre. Par ailleurs, la motilité utérine est réduite de 67% chez les rates non gravides, et de 75% chez les rates gravides lors de la stimulation acupuncturale au point GI4. La perfusion de PGF2 alpha chez les rates gravides augmente la motilité utérine de 117,3%. Une réduction statistiquement significative de la motilité utérine chez les rates gravides montre donc le rôle du point d’acupuncture GI4 qui inhibe l’expression de l’enzyme COX-2, d’où inactivation des prostaglandines [5] .

Réguler la concentration de prostaglandines dans l’utérus est donc un facteur principal pour contrôler la durée du travail. Or nous venons de le voir, la synthèse des prostaglandines dans l’utérus est sous la dépendance de la cyclooxygénase-2 (figure 1). En 2003, les mêmes auteurs, poursuivant leurs travaux sur les rates gravides, ont démontré que le traitement acupunctural au point RA6 (sanyinjiao) contrôle aussi la motilité utérine pendant la grossesse [6] . Dans cette étude, une analyse immunohistochimique a objectivé que l’enzyme COX-2, principalement retrouvée dans l’endomètre et le myomètre de l’utérus de rate, voit son expression s’intensifier au cours de la grossesse, mais se réduire suite à un traitement par acupuncture pendant 30 mn au point RA6. De même sous acupuncture, la motilité utérine est réduite de 28,15% (p < 0,05) chez les rates gravides et de 19,88% (p < 0,05) chez les rates non gravides. La réduction statistiquement significative de la motilité de l’utérus gravide objective à nouveau le rôle inhibiteur de l’expression de la COX-2 pendant la grossesse du point d’acupuncture RA6, comme celui du GI4.

Figure 1. La cyclooxygénase-2 ( COX-2) 

 En conclusion, comme des molécules célèbres de la famille des coxibs (célécoxib et rofécoxib), on peut considérer RA6 et GI4 comme des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2, mais sans leurs effets délétères. 

Effet ocytocique ?

Les travaux réalisés par Pak et coll. en  2000 démontraient aussi que l’acupuncture avec recherche du deqi au point GI4 supprimait les contractions utérines induites chez la rate gravide par perfusion d’ocytocine [7] . Par contre, la stimulation acupuncturale au point RA6 et la moxibustion au point RM4 (guanyuan) n’avaient pas d’effet tocolytique statistiquement efficace.

On met ainsi en lumière les deux écoles de pensées actuelles qui peuvent sembler antinomiques : action tocolytique ou ocytocique de l’acupuncture.

Tempfer et coll. [8] , Zeisler et coll. [9] montraient que l’acupuncture avait un effet inducteur du travail par action ocytocique sur l’utérus gravide alors que Tsuei et coll. en 1977 [ [10] ], Lyrenas et coll en 1987 [ [11] ] démontraient l’inverse, c’est à dire une tocolyse avec allongement de la durée du travail.

En fait, en fonction des points utilisés, nous aurons soit une induction ou un ralentissement du travail. Cependant, il est encore difficile de trancher car selon les auteurs, RA6 devra être considéré comme ocytocique [10 ], ou tocolytique [11 ]. D’ailleurs, Johan Nguyen dans sa rubrique d’acupuncture expérimentale le faisait aussi remarquer et insistait sur le fait que d’autres travaux étaient nécessaires pour confirmer l’une ou l’autre des hypothèses [ [12] ]. La figure 2 récapitule l’action tocolytique de l’acupuncture.

 Figure 2. Effets de RA6 et GI4 sur la COX-2 et les prostaglandines et la tocolyse

 En conclusion, il apparaît que l’acupuncture peut être un traitement alternatif dans toute la médecine de la reproduction. L’induction d’une ovulation, un retard du travail ou inversement une menace d’accouchement prématuré sont les applications possibles de l’acupuncture sans les effets secondaires d’un traitement pharmaceutique. Il ne reste plus qu’aux cliniciens à réaliser des essais cliniques randomisés de bonne qualité méthodologique pour confirmer davantage ces résultats expérimentaux. Et comme le disent Stener-Victorin et coll., le manque de preuves d’un effet ne veut pas dire des preuves d’un manque d’effets en médecine de la reproduction [13] .

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale et grossesse. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(3):236-239. (Version PDF)

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