Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne

Statuettes de femmes de la province de Fianarantsoa à Madagascar, sculptées par Tongamana en 1903 (Exposition Madagascar Quai Branly 2018 – Paris)

Résumé : Des essais cliniques randomisés ont démontré que l’acupuncture avait une action sur les syndromes liés à l’insuffisance ovarienne, tels que anovulation, syndrome des ovaires polykystiques, ménopause etc. La médecine expérimentale permet donc d’en clarifier les mécanismes d’action. Deux voies principales se dégagent : action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, inhibant la sécrétion de GnRH et de LH, action sur l’aromatisation des androgènes en oestrogènes. A noter aussi qu’en cas d’ovariectomie, l’électroacupuncture diminue les expressions de la protéine et de l’ARNm des récepteurs à estrogène au niveau des zones hypothalamo-hypophysaires. Mots-clés : électroacupuncture – revue – aromatase – insuffisance ovarienne – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – récepteurs à estrogène – protéine c-fos

Summary: Randomized clinical trials showed that acupuncture had an action on ovarian diseases, such as anovulation, polucystic ovarian disease, menopause etc. Experimental medicine thus allows to clarify the mechanisms of electroacupuncture. Two main roads emerge : action of beta-endorphines on hypothalamic-pituitary-ovarian axis, inhibiting the secretion of GnRH and LH, action on aromatization of androgens into oestrogens. Electro-acupuncture decreases also expression of estrogen receptor protein and estrogen receptor mRNA of the zones hypothalamo-hypophysaires after ovariectomy. Keywords : acupuncture – review – aromatase – ovarian desease – hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – estrogen receptors – c-fos protein

Lorsque Claude Bernard écrivit en 1858 son ouvrage « Principes de médecine expérimentale Ou de l’expérimentation appliquée à la physiologie, à la pathologie et à la thérapeutique », il ne se serait pas douté que la Médecine Traditionnelle Chinoise et en particulier l’acupuncture puisse appliquer ses méthodes dans le but d’en découvrir les mécanismes histo et neurophysiologiques. Actuellement, une des principales voies de recherche en gynécologie mise en exergue par son efficacité dans les essais cliniques randomisés, explore l’action de l’acupuncture dans l’axe hypothalalo-hypophyso-ovarien. Ainsi, en 1991 une électrostimulation acupuncturale chez onze femmes aux cycles anovulatoires induisait une ovulation chez six femmes. Les auteurs concluaient que l’électro-acupuncture régulait la fonction de cet axe par la libération centrale des bêta-endorphines, inhibant ainsi la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) [^[1]].

Hormones hypothalamiques et hypophysaires : GnRH, LH

Chez des rates ovariectomisées, l’électro-acupuncture (EA) augmente l’activité des corticosurrénales, avec sécrétion d’androgènes qui se transforment ensuite en œstrogènes par aromatisation, palliant ainsi à l’ovariectomie [^[2]]. Chen et coll. [^[3]] montre que l’EA agit aussi sur les dysfonctions de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien en normalisant la sécrétion des hormones GnRH (encore appelée LHRH, lutéinizing hormone releasing hormone), LH et estradiol (E2) chez des rates ovariectomisées.

Une stimulation de 30 minutes à basse fréquence (4 à 5 Hz) pendant 3 jours des points RM4 (guanyuan), RM3 (zhongji), RA6 (sanyinjiao) et zigong (HM16) entraîne chez les rates ovariectomisées une induction de la maturation puis de l’exfoliation des cellules vaginales, augmente la concentration plasmatique de l’estradiol, de la corticostérone, diminue le niveau hypothalamo-hypophysaire de GnRH et de LH alors que la sécrétion de bêta-endorphines est augmentée dans l’hypothalamus et l’hypophyse, le tout par rapport au groupe des rates non ovariectomisées (intact) (voir figure 1).

Cela s’explique par l’augmentation de la synthèse des hormones d’origine surrénalienne et en particulier des androgènes qui sont aromatisés en œstrogènes. Celles-ci par rétroaction négative freinent la sécrétion des hormones hypothalamiques et hypophysaires de GnRh et de LH.

De plus, l’électroacupuncture accélère la libération des bêta-endorphines hypothalamo-hypophysaires, en particulier au niveau de l’aire préoptique hypothalamique (POA), du noyau amydgalien médial, du noyau arqué, du noyau périventriculaire hypothalamique (PVN), du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PAVN) etc.. Ces bêta-endorphines vont inhiber par conséquence la sécrétion anormalement élevée de GnRh et LH chez ces rates ovariectomisées. Tout ceci a été mis en évidence par Chen et coll. par analyse immuno-histochimique de l’expression des protéines proto-oncogène c-fos (qui sont souvent retrouvées à la suite d’un stress mécanique [4-6]). On sait que les protéines c-fos sont toutes des protéines régulatrices des gènes. Guo et coll. [7-9] ont démontré que l’électro-acupuncture à 2 Hz et à 100 Hz avait un effet sur le niveau de l’expression des gènes encodant trois neuropeptides du cerveau chez le rat. Les protéines proto-oncogènes c-fos et/ou c-jun jouent ainsi un rôle dans la transcription des gênes des opioïdes pré-pro-dynorphyne [^[10]].

Protéines des récepteurs à l’estrogène

De la même façon dans cette étude, les protéines c-fos disparaissent deux semaines après l’ovariectomie. L’électroacupuncture va alors activer l’expression c-fos dans le groupe des rates ovariectomisées et entraîne également une diminution de l’expression de la protéine et de l’ARNm des récepteurs à estrogène au niveau des zones hypothalamo-hypophysaires précédemment citées par rapport aux rates ovariectomisées sans EA (figure 2).

Chen et coll. en 1998, par des techniques immuno-histochimiques de radioimmunoassay (RIA), RNA dot blot and Northern blot etc.., confirmaient la normalisation d’une dysfonction de l’axe hypothalomo-hypophyso-ovarien par action de l’électroacupuncture. On sait que l’ovariectomie entraîne une diminution des estrogènes plasmatiques et une augmentation de l’expression cérébrale des protéines des récepteurs à l’estrogène et de l’ARNm. Ces chercheurs montraient que l’EA produisait une augmentation plasmatique de l’estradiol (E2) en rapport avec une augmentation ou une suppression de l’expression des protéines des récepteurs à l’estrogène et de l’ARNm dans le système nerveux central des rates ovariectomisées [^[11]].

En 2003, Zhao et coll. [^[12]] vont confirmer à nouveau ces résultats en démontrant que toujours chez des rates ovariectomisées, l’EA entraîne de manière statistiquement significative une augmentation du niveau sanguin d’estradiol. Par ailleurs, le nombre de neurones à CRH (corticotropin-releasing hormone) localisés au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PAVN) est plus élevé dans le groupe des rates ovariectomisées bénéficiant d’une EA que dans celui des rates ovariectomisées sans EA [^[13]].

Aromatisation des androgènes

La stimulation répétée électroacupuncturale active donc l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénallien et augmente la circulation plasmatique d’œstrogènes chez les rates ovariectomisées. Une autre étude toujours de Zhao et coll. [^[14]] va donc explorer la source de l’augmentation accrue des oestrogènes plasmatiques en détectant l’aromatisation extraglandulaire des androgènes. On sait que les oestrogènes sont composés de 18 atomes de carbone et sont issus de l’aromatisation des androgènes. L’aromatase est l’enzyme qui réalise cette conversion. L’aromatisation des androgènes en oestrogènes a lieu dans plusieurs sites extraglandulaires, notamment dans le tissu adipeux, mais aussi le foie.

Des rats femelles sont répartis en cinq groupes : 1) intact (INT), 2) intact avec électroacupuncture aux points spécifiques (INT+EA) : RM4 (guanyuan), RM3 (zhongji), RA6 (sanyinjiao) et zigong (HM16), 3) ovariectomisées (OVX), 4) ovariectomisées avec EA aux points spécifiques (OVX+EA) et 5) ovariectomisées avec EA aux points non spécifiques : TR5 (waiguan) et HM21 (huatuojiaji) (OVX+C) (figure 3).

Les techniques de radioimmunoassay (RIA), Western blot et RT-PCR ont été utilisées et ont permis de déterminer que l’aromatisation extraglandulaire des androgènes se réalisait dans les tissus abdominaux sous-cutanés et dans le foie des rates (figure 4). Cela entraîne de ce fait une augmentation des concentrations plasmatiques en œstrogène chez les rats ovariectomisées bénéficiant d’électroacupuncture.

La figure 5 récapitule l’ensemble des interactions engendrées par l’électroacupuncture

En conclusion, tous ces travaux de médecine expérimentale suggèrent que les femmes souffrant d’une dysfonction ovarienne telles que anovulation, ménopause, ovariectomie, syndrome ovarien polykystique et même ostéoporose ou ostéopénie, comme le laisse entendre cette étude récente chez les rates ovariectomisées [^[15]] peuvent bénéficier d’acupuncture.

Références

[1]. Chen BY, Yu J. Relationship between blood radioimmunoreactive beta-endorphin and hand skin temperature during the electro-acupuncture induction of ovulation. Acupunct Electrother Res 1991;16(1-2):1-5.

[2]. Chen BY, He L. Electroacupuncture enhances activity of adrenal nucleolar organizer regions in ovariectomized rats.Acupunct Electrother Res 1992;17(1):15-20.

[3]. Chen BY. Acupuncture normalizes dysfunction of hypothalamic-pituitary-ovarian axis. Acupunct Electrother Res 1997;22(2):97-108.

[4]. Bao X, Clark CB, Frangos JA. Temporal gradient in shear-induced signaling pathway: involvement of MAP kinase, c-fos, and connexin43. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;278(5):H1598-605.

[5]. Gan L, Doroudi R, Hagg U, Johansson A, Selin-Sjogren L, Jern S. Differential immediate-early gene responses to shear stress and intraluminal pressure in intact human conduit vessels. FEBS Lett 2000 Jul 14;477(1-2):89-94.

[6]. Van Wamel AJ, Ruwhof C, van der Valk-Kokshoorn LJ, Schrier PI, van der Laarse A. Rapid effects of stretched myocardial and vascular cells on gene expression of neonatal rat cardiomyocytes with emphasis on autocrine and paracrine mechanisms. Arch Biochem Biophys 2000;381(1):67-73.

[7]. Guo HF, Tian J, Wang X, Fang Y, Hou Y, Han J.Brain substrates activated by electroacupuncture of different frequencies (I): Comparative study on the expression of oncogene c-fos and genes coding for three opioid peptides. Brain Res Mol Brain Res 1996;43(1-2):157-66.

[8]. Guo HF, Tian J, Wang X, Fang Y, Hou Y, Han J. Brain substrates activated by electroacupuncture (EA) of different frequencies (II): Role of Fos/Jun proteins in EA-induced transcription of preproenkephalin and reprodynorphin genes. Brain Res Mol Brain Res 1996;43(1-2):167-73.

[9]. Guo HF, Cui X, Hou Y, Tian J, Wang X, Han J. C-Fos proteins are not involved in the activation of preproenkephalin gene expression in rat brain by peripheral electric stimulation (electroacupuncture).Neurosci Lett 1996;207(3):163-6.

[10]. Ji RR, Zhang ZW, Zhou Y, Zhang Q, Han JS. Induction of c-fos expression in the rostral medulla of rats following electroacupuncture stimulation. Int J Neurosci 1993;72(3-4):183-91

[11]. Chen BY, Cheng LH, Gao H, Ji SZ. [Effects of electroacupuncture on the expression of estrogen receptor protein and mRNA in rat brain] Sheng Li Xue Bao 1998;50(5):495-500.

[12]. Zhao H, Tian ZZ, Chen BY. An important role of corticotropin-releasing hormone in electroacupuncture normalizing the subnormal function of hypothalamus-pituitary-ovary axis in ovariectomized rats. Neurosci Lett 2003;349(1):25-8.

[13]. Zhao H, Tian ZZ, Chen BY.Increased corticortropin-releasing hormone release in ovariectomized rats’paraventricular nucleus: effects of electroacupuncture. Neurosci Lett 2003;353(1):37-40.

[14] .Zhao H, Tian Z, Cheng L, Chen B. Electroacupuncture enhances extragonadal aromatization in ovariectomized rats. Reprod Biol Endocrinol. 2004 Apr 27;2:18.

[15]. Zhang W, Kanehara M, Ishida T, Guo Y, Wang X, Li G, Zhang B, Kondo H, Tachi S. Preventive and therapeutic effects of acupuncture on bone mass in osteopenic ovariectomized rats. Am J Chin Med 2004;32(3):427-43.

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(1):68-72

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(1):68-72 (version 2005)

Acupuncture expérimentale et syndrome des ovaires polykystiques

Temple of Beauty (1925) de Jules Pascin (1885-1930) — Musée d’Art Moderne – Paris – Île de France – France

Résumé : Le syndrome des ovaires polykystiques, encore appelé syndrome de Stein-Leventhal, associe anovulation, stérilité, obésité, hirsutisme et différents troubles hormonaux (hyperandrogénisme..) chez les femmes en âge de procréer. La médecine expérimentale va essayer de clarifier les mécanismes d’action physiopathologique de l’acupuncture. Plusieurs voies ont été explorées : Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne, nerve growth factor (NGF) et système nerveux sympathique, endothéline-1, flux sanguin ovarien et enfin action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’électroacupuncture entraîne un effet sur chacune de ces voies.

Mots-clés : électroacupuncture – revue – syndrome des ovaires polykystiques – CRH – NGF – endothéline-1 – physiopathologie – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – système nerveux sympathique

Summary : Polycystic ovary syndrome (PCOS), still called Stein-Leventhal‘s syndrome, is a complex endocrinological disorder, associated with ovulatory dysfunction, infertility, obesity, hirsutism and various hormonal disorders (hyperandrogenism..) among women in age to procreate. Experimental medicine will try to clarify the mechanisms physiopathological of acupuncture. Several ways were explored : hypothalamic and ovarian Corticotropin-releasing hormone (CRH), nerve growth Factor (NGF) and nervous system sympathetic nerve, endothelin-1, ovarian blood flow and finally action of beta-endorphins on axis hypothalamic-pituitary. The electro-acupuncture involves an effect on each one of these ways.

Key words : acupuncture – review – hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – Polycystic ovary syndrome – PCOS – CRH – NGF – endothelin-1 – physiopathology – sympathetic system

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), encore appelé syndrome de Stein-Leventhal demeure une des causes les plus communes de l’anovulation chez les femmes en âge de procréer. L’association d’une spanioménorrhée ou d’une aménorrhée, d’un problème de stérilité, d’un hirsutisme, d’une obésité, avec des taux hormonaux sériques anormalement élevés d’androgènes (testostérone, déhydroépiandrostérone, androstènedione, et dihydrotestostérone) et/ou d’hormone lutéinisante (LH), et la démonstration histologique ou échographique de la présence de deux gros ovaires polykystiques, sont les principales caractéristiques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). L’étiologie reste mal connue et multifactorielle. Des études objectivent que l’hyperinsulinisme ou une résistance à l’insuline en serait une des causes [^1-3]. D’autres études montrent que ce syndrome est associé à une hyperactivité du système nerveux sympathique pouvant être secondaire à l’hyperinsulinémie [^[4-^5]], mais aussi par le fait que l’innervation par des fibres nerveuses cathécolaminergiques est plus dense dans les ovaires liés aux SOPK que dans les ovaires normaux [^[6-^7]].

Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne

Nous savons que la CRH au niveau hypothalamique active les surrénales par l’intermédiaire de la sécrétion de l’ACTH hypophysaire entraînant donc une production excessive d’androgènes en cas de syndrome des ovaires polykystiques.

La CRH est présente aussi au niveau des cellules de la thèque intra-ovarienne et joue ici un rôle autocrine / paracrine dans l’inhibition de la synthèse de stéroides ovariens. Les ovaires normaux présentent une concentration plus élevée en CRH que les ovaires polykystiques, suggérant que ce neuropeptide joue un rôle de normalisation dans une ou plusieurs des diverses fonctions de cette gonade, telles que la maturation folliculaire, l’ovulation, la régression luthéale, les réactions inflammatoires via les cytokines (interleukine-1) en rapport avec la physiologie ovarienne, et/ou la biosynthèse ovarienne stéroïde. In vitro, le CRH d’origine ovarienne inhibe la production d’estrogènes FSH-dépendante des cellules de la granulosa de rat et d’humain. Cet effet semble être lié à l’inhibition de l’activité d’aromatisation. D’autre part, en fonction de la concentration en CRH, la production d’estrogènes sera variable et pourra être diminuée de 25 à 50% [^[8]]. In vivo, Muramatsu et coll. confirme que le CRH d’origine ovarienne a la capacité d’inhiber la biosynthèse ovarienne stéroïdienne [^[9]]. Par ailleurs, sa concentration et localisation diminuées dans les ovaires polykystiques semblent liées à la biosynthèse accrue d’androgènes par la thèque [^[10]].

La concentration de CRH (corticotropin-releasing hormone) dans le cerveau, les glandes surrénales et les ovaires a été étudiée chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK), paradigme le plus proche du SOPK humain. La concentration de CRH était plus élevée de manière statistiquement significative au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire aussi bien chez les rates OPK que dans le groupe OPK bénéficiant de 12 séances d’électroacupuncture (EA) par rapport au groupe témoin sain, indiquant une augmentation de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Mais, la concentration de CRH dans les ovaires était significativement réduite dans le groupe OPK-EA comparé au groupe contrôle OPK sans électroacupuncture. Tout ceci indique que l’EA répétée peut changer l’état neuro-hormonal dans les ovaires [^[11]]. Bref, en cas de SPOK l’action de l’électroacupuncture, stimulant la production de CRH d’origine hypothalamique activerait la production d’androgènes mais celle-ci par un effet de rétroaction de la CRH d’origine ovarienne, mettant en jeu une diminution de l’inhibition des aromatases, serait modulée d’une manière cybernétique avec production au final d’estrogènes (voir figure 1).

Figure 1. Action de l’électroacupuncture sur la CRH dans le syndrome des ovaires polykystiques

Nerve growth factor, Endothéline-1 et système nerveux sympathique

L’hyperactivité dans le système nerveux sympathique a été aussi étudiée par l’intermédiaire du NGF (nerve growth factor) qui appartient à la classe des facteurs de croissance neurotrophiques. C’est une cytokine, polypeptide d’environ 100 acides aminés, synthétisée dans diverses zones du cerveau, le cortex cérébral, l’hippocampe, le bulbe olfactif. Elle est captée par les neurones cholinergiques qui la transportent jusqu’aux noyaux cellulaires. Le NGF augmente l’activité de la choline acétyl-transférase responsable de la synthèse d’acétylcholine et inhiberait la dégénérescence des neurones cholinergiques notamment. Le NGF est connu comme neurotrophine du système nerveux sympathique mais aussi sensoriel et améliore l’activité des catécholamines.

Des concentrations plus élevées de NGF ont été trouvées de manière statistiquement significative dans les ovaires et les glandes surrénales dans le groupe des rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) comparé à celui du groupe témoin injecté avec de l’huile ou du NaCl. L’électroacupuncture (EA) est connue pour réduire l’hyperactivité dans le système nerveux sympathique. Pour ces diverses raisons, les effets de l’EA (12 traitements, approximativement 25 minutes chacun pendant plus de 30 jours) ont été étudiés chez les rates OPK (figure 2).

L’étude a permis de montrer que l’EA à basse fréquence (2 Hz) n’entraîne aucune amélioration morphologique du groupe OPK-EA par rapport aux autres groupes. Par contre, l’EA inhibe l’hyperactivité du système nerveux sympathique en diminuant de manière statistiquement significative les concentrations de NGF dans les ovaires du groupe de rates OPK par rapport au groupe de celles non traitées par électroacupuncture ou du groupe témoin [^[12]].

L’équipe suédoise de Stener-Victorin en 2003 a de nouveau observé l’effet des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK). L’électroacupuncture module la concentration du NGF (Nerve Growth Factor) dans les ovaires ainsi que la corticolibérine (CRH corticotropin-releasing hormone) au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN). Dans cette étude, a été évaluée l’hypothèse que des traitements répétés d’électroacupuncture à des fréquences alternées de 2 Hz et 80Hz au niveau de la zone métamérique correspondant à l’innervation ovarienne module l’activité du système nerveux sympathique chez les rats avec OPK. Ceci a été réalisé en analysant l’endothéline-1 (ET-1), un puissant vasoconstricteur impliqué dans les fonctions ovariennes, ainsi que la NGF et l’expression par l’ARNm de la NGF également impliqués dans le processus physiopathologique des ovaires polykystiques stéroïdes-induits.

Le principal résultat de cette étude est que les concentrations d’ET-1 dans les ovaires sont de manière statistiquement significative (p < 0,05) inférieures dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé. Cependant, dans l’hypothalamus les concentrations ET-1 se sont avérées sensiblement plus élevées dans le groupe OPK recevant l’EA que dans le groupe contrôle (voir tableau I).

Tableau I. Concentrations d’Endothéline-1 (ET-1) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et l’hypothalamus dans les trois groupes expérimentaux : groupe sain, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).

	Concentrations d’ ET-1 (pmol/g)

	Groupe sain	Contrôle OPK	OPK + EA

Ovaires	0.44 ± 0.11	0.38 ± 0.14	0.15 ± 0.05 *
Glandes surrénales	0.01 ± 0.01	0.05 ± 0.02	0.06 ± 0.04
Hypothalamus	0.14 ± 0.05	0.33 ± 0.10	0.71 ± 0.23 *

^*p < 0.05 quand le groupe OPK-EA est comparé avec le groupe sain

Tableau extrait de « Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1 (1): 33 » ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

Les concentrations ovariennes de NGF étaient significativement plus hautes (p < 0,001) dans le groupe OPK comparé au groupe contrôle en bonne santé, et ces concentrations diminuent de manière statistiquement significative (p < 0,05) après des traitements répétés d’EA par rapport à ceux du groupe OPK jusqu’à atteindre les concentrations du groupe contrôle en bonne santé (tableau II).

Tableau II. Concentrations des protéines Nerve Growth Factor (NGF) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et la partie dorsale de la moëlle épinière dans les quatre groupes expérimentaux : groupe sain, groupe sain + EA, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).

	concentrations de NGF (pg/g)

	groupe sain	groupe sain + EA	Contrôle OPK	OPK + EA

Ovaires	294.85 ± 17.00	265.79 ± 20.99	479.77 ± 26.86 *	385.34 ± 12.26 **
Surrénales	102.42 ± 26.14	119.97 ± 51.81	98.82 ± 12.46	94.42 ± 14.32
Moëlle épinière	867.36 ± 65.52	1600.59 ± 360.03	1351.26 ± 220.82	1081.94 ± 193.72

^p < 0.001 quand le groupe OPK est comparé avec le groupe sain et le groupe sain+EA. *p < 0.05 quand le groupe OPK+EA est comparé au groupe OPK de contrôle

Tableau extrait de Reprod Biol Endocrinol. 2003;1(1):33 ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

En conclusion, ces résultats indiquent que l’EA module l’état neuro-endocrinologique des ovaires, très probablement en modulant l’activité du système sympathique dans les ovaires, qui peut être un facteur dans l’entretien des ovaires polykystiques stéroïdes-induits [^[13]].

On sait donc que le NGF (Nerve Growth Factor) est impliqué dans la pathogénie du SOPK [^[14],^[15]]. En 2004, dans une autre étude, ce syndrome a été expérimentalement induit par une injection intra-musculaire de 4 mg de valérate d’estradiol chez la rate, afin de déterminer si l’électroacupuncture pouvait affecter l’ovaire polykystique. Le point d’acupuncture RA6 (sanyinjiao) a été stimulé pour déterminer l’efficacité de l’électroacupuncture dans l’expression de la protéine du NGF. Pendant la période expérimentale de 8 semaines, un groupe de rats a été traité par électroacupuncture deux fois par semaine ; ce groupe a été comparé à un groupe sain contrôle et à un groupe estradiol-injecté non soumis à l’électroacupuncture. Au soixantième jour, l’expression de la protéine NGF a été examinée par des méthodes immuno-histo-chimiques au niveau des ovaires, des glandes surrénales et au niveau du cerveau. Le traitement à l’estradiol induit un aspect net d’ovaires polykystiques, et a été associé à une augmentation importante de l’expression de la NGF dans les ovaires, les glandes surrénales et le cerveau. Or, le traitement électroacupunctural a en partie inversé l’augmentation de NGF, en particulier dans les ovaires, mais pas dans le cerveau. Ces données prouvent donc que l’électroacupuncture affecte l’implication du NGF dans le dysfonctionnement ovarien [^[16]] et confirment les travaux de l’équipe suédoise de Stener-Victorin [13 ].

Flux sanguin ovarien

Comme nous l’avons vu précédemment le système nerveux sympathique est impliqué dans la physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques. De plus l’ovaire est une glande très richement vascularisée et le maintien d’un flux sanguin ovarien est important dans le processus de l’ovulation. Les nerfs du système sympathique apparaissent être impliqués distinctement dans le contrôle et la régulation de l’activité ovarienne [^[17]]. Et même plus, les nerfs sympathiques ovariens sont des régulateurs importants du flux sanguin ovarien.

Les travaux de Stener-Victorin et coll. [^[18]] ont, de ce fait, mis en évidence le rôle crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien chez les rates. Ainsi, le flux sanguin ovarien (FSO) a été étudié par débitmètre laser doppler et mesure de la pression artérielle en réponse à la stimulation électroacupuncturale à différentes fréquences et intensités chez des rats anesthésiés. Deux fréquences de 2 Hz (basse fréquence) et 80 Hz (haute fréquence) avec 3 intensités différentes de 1,5mA, 3 et 6 mA ont été appliquées pendant 35 secondes sur des aiguilles d’acupuncture implantées sur des muscles abdominaux et de hanche. Le flux sanguin ovarien a été mesuré sur la surface de l’ovaire gauche. L’électroacupuncture (EA) à haute fréquence à 1,5 mA et l’EA à haute fréquence à 3 mA n’ont eu aucun effet sur le flux ou la pression artérielle moyenne (PAM). L’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA a permis d’obtenir une augmentation statistiquement significative du flux sanguin ovarien. En revanche, l’EA à haute fréquence avec une intensité de 6 mA a entraîné une diminution significative du flux sanguin ovarien, suivi d’une diminution de la pression artérielle moyenne sanguine. Après section des nerfs sympathiques ovariens, les augmentations du FSO en réponse à l’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA ont été totalement supprimées, et la réponse à 6 mA a montré une tendance à diminuer, probablement en raison des diminutions concomitantes de la pression artérielle moyenne. Les réponses diminuées du FSO et de la pression artérielle moyenne sanguine à l’EA à haute fréquence à 6 mA demeurent après la sympathectomie ovarienne. En conclusion, il est prouvé que la stimulation EA à basse fréquence augmente le flux sanguin ovarien, comme réponse réflexe par l’intermédiaire des nerfs sympathiques ovariens, tandis que la stimulation EA à haute fréquence diminue le FSO.

La même procédure de travail a été ensuite reprise chez des rates avec des ovaires polykystiques stéroides-induits expérimentalement par une injection de valérate d’estradiol (OPK). Le but était d’étudier si l’électroacupuncture (EA) à différentes fréquences et intensités pouvait améliorer le flux sanguin ovarien (FSO) chez la rate à OPK. Le groupe des rats de contrôle a bénéficié d’une injection d’huile. L’implication des deux nerfs sympathiques ovariens : le nerf ovarien supérieur (NOS) et le plexus nerveux ovarien (PNO) dans les réponses au maintien du flux sanguin ovarien a été élucidé par section des deux nerfs NOS et PNO dans le groupe OPK et de contrôle. Le flux sanguin ovarien (FSO) a été mesuré par débitmétrie doppler à laser avec mesure de la pression artérielle comme dans le précédent travail réalisé par la même équipe suédoise en 2003. L’EA de basse fréquence (2 Hz) aux intensités de 3 et 6 mA a permis d’obtenir des augmentations statistiquement significatives du flux sanguin ovarien dans le groupe contrôle par rapport au flux ovarien basal. Dans le groupe OPK, les augmentations du FSO étaient significatives seulement en stimulant avec l’EA de basse fréquence à 6 mA. Après section des nerfs sympathiques ovariens, l’augmentation du FSO qui avait été induite par EA de basse fréquence dans les deux groupes a été abolie, indiquant l’implication des nerfs sympathiques ovariens dans la réponse du FSO.

L’EA à haute fréquence (80 Hz) à 6 mA diminue de manière statistiquement significative à la fois le FSO et la pression artérielle moyenne dans le groupe de contrôle comparé aux mesures basales. Dans le groupe OPK, la même stimulation produit les diminutions semblables de la pression artérielle moyenne (PMA), mais pas du FSO. En conclusion, la stimulation EA de basse fréquence avec une intensité forte (6 mA) augmente le flux sanguin ovarien chez les rats avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits tandis qu’une intensité moins forte (3 mA) induit des changements similaires dans le groupe contrôle. La section des nerfs sympathiques ovariens suppriment cette augmentation du FSO dans les deux groupes d’étude, ce qui suggère l’implication des nerfs sympathiques ovariens (voir figure 3).

Bêta-endorphines et système immunitaire

La même équipe en 2004, après avoir démontré que l’hyperactivité du système nerveux sympathique était impliquée dans la pathogénie des ovaires polykystiques stéroïdes-induits (OPK) chez la rate a étudié d’une part, les concentrations de bêta-endorphines hypothalamique et plasmatique et d’autre part les altérations et l’activité des populations des cellules immunes circulantes. Les traitements d’électroacupuncture (EA) répétés à basse fréquence (2 hertz) sont connus pour moduler la libération de bêta-endorphines et les réponses immunitaires, ainsi que l’activité du système nerveux autonome. L’EA à basse fréquence a été appliquée en séances de 25 minutes pendant plus de 30 jours. Les concentrations de bêta-endorphines hypothalamiques et plasmatiques ainsi que la fréquence des cellules lymphocytaires CD4+ T et des cellules CD8+ T étaient significativement plus basses dans le groupe contrôle des rats OPK par rapport au groupe témoin de rates huile-injectée. Suite aux traitements répétés d’EA chez les rates OPK, les concentrations de bêta-endorphines dans l’hypothalamus ont augmenté alors de manière statistiquement significative. En conclusion, ces résultats prouvent que les systèmes bêta-endorphinique et immunitaire sont sensiblement altérés chez les rates avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits et que les traitements répétés d’EA peuvent reconstituer certaines de ces perturbations [^[19]]. Et on le sait déjà, la libération centrale des bêta-endorphines, en inhibant la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) favorisera ainsi l’ovulation [^[20]].

En conclusion, la médecine expérimentale nous offre plusieurs voies d’approche pour expliquer les mécanismes physiopathologiques du syndrome des ovaires polykystiques et de son traitement par électroacupuncture (figure 4). Bien sûr, cela n’est pas suffisant pour affirmer avec certitude qu’un traitement acupunctural puisse être une meilleure alternative à un traitement classique pharmacologique. Néanmoins, les chinois n’hésitent pas à promouvoir ces méthodes dans les hôpitaux d’obstétrique et de gynécologie, comme ils le font par exemple, à Shanghai depuis de nombreuses années [^[21]].

Figure 4. Mécanismes physiopathologiques de l’effet de l’électroacupuncture dans le syndrome des ovaires polykystiques

Références

^[1]. Hopkinson ZE, Sattar N, Fleming R, Greer IA. Polycystic ovary syndrome: the metabolic syndrome comes to gynaecology. Br Med 1998;J 317:329332

^[2]. Ek I, Arner P, Bergqvist A, Carlström K, Wahrenberg H. Impaired adipocyte lipolysis in nonobese women with the polycystic ovary syndrome: a possible link to insulin resistance? J Clin Endocrinol Metab 1997;82:11471153

^[3]. Ek I, Arner P, Ryden M, Holm C, Thorne A, Hoffstedt J, Wahrenberg H. A unique defect in the regulation of visceral fat cell lipolysis in the polycystic ovary syndrome as an early link to insulin resistance. Diabetes 2002 Feb;51(2):484-92.

^{[4] . Faulds G, Ryden M, Ek I, Wahrenberg H, Arner P}. ^{Mechanisms behind lipolytic catecholamine resistance of subcutaneous fat cells in the polycystic ovarian syndrome.} ^{J Clin Endocrinol Metab 2003;88(5):2269-73.}

^[5]. Garcia-Rudaz C, Armando I, Levin G, Escobar ME, Barontini M. Peripheral catecholamine alterations in adolescents with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49(2):221-8.

^[6]. Semenova, II: Adrenergic innervation of the ovaries in Stein-Leventhal syndrome Vestn Akad Med Nauk SSSR 1969;24:5862.

^[7]. Heider, U, Pedal, I, & Spanel-Borowski, K: Increase in nerve fibers and loss of mast cells in polycystic and postmenopausal ovaries Fertil Steril 2001;75:11411147.

^[8]. Calogero AE, Burrello N, Negri-Cesi P, et al. Effects of corticotropin-releasing hormone on ovarian estrogen production in vitro. Endocrinology 1996;137:41614166.

^[9]. Muramatsu Y, Sugino N, Suzuki T, Totsune K, Takahashi K, Tashiro A, Hongo M, Oki Y, Sasano H. Urocortin and corticotropin-releasing factor receptor expression in normal cycling human ovaries.J Clin Endocrinol Metab 2001;86(3):1362-9.

^[10]. Mastorakos G, Scopa CD, Vryonidou A, Friedman TC, Kattis D, Phenekos C, Merino MJ, Chrousos GP. Presence of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in normal and polycystic human ovaries.J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4):1191-7.

^[11]. Stener-Victorin, E, Lundeberg, T, Waldenstrom, U, Bileviciute-Ljungar, I, & Janson, PO: Effects of electro-acupuncture on corticotropin-releasing factor in rats with experimentally-induced polycystic ovaries Neuropeptides 2001;35:227231.

^[12]. Stener-Victorin E, Lundeberg T, Waldenstrom U, Manni L, Aloe L, Gunnarsson S, Janson PO. Effects of electro-acupuncture on nerve growth factor and ovarian morphology in rats with experimentally induced polycystic ovaries. Biol Reprod 2000;63(5):1497-503.

^[13]. Stener-Victorin E, Lundeberg T, Cajander S, Aloe L, Manni L, Waldenstrom U, Janson PO. Steroid-induced polycystic ovaries in rats: effect of electro-acupuncture on concentrations of endothelin-1 and nerve growth factor (NGF), and expression of NGF mRNA in the ovaries, the adrenal glands, and the central nervous system.Reprod Biol Endocrinol 2003;1(1):33.

^[14]. Dissen GA, Lara HE, Leyton V, Paredes A, Hill DF, Costa ME, Martinez-Serrano A, Ojeda SR. Intraovarian excess of nerve growth factor increases androgen secretion and disrupts estrous cyclicity in the rat. Endocrinology 2000;141(3):1073-82.

^[15]. Lara HE, Dissen GA, Leyton V, Paredes A, Fuenzalida H, Fiedler JL, Ojeda SR. An increased intraovarian synthesis of nerve growth factor and its low affinity receptor is a principal component of steroid-induced polycystic ovary in the rat. Endocrinology 2000;141(3):1059-72.

^[16]. Bai YH, Lim SC, Song CH, Bae CS, Jin CS, Choi BC, Jang CH, Lee SH, Pak SC. Electro-acupuncture reverses nerve growth factor abundance in experimental polycystic ovaries in the rat. Gynecol Obstet Invest 2004;57(2):80-5.

^[17]. Ahmed CE, Dees WL, Ojeda SR. The immature rat ovary is innervated by vasoactive intestinal peptide VIP)-containing fibers and responds to VIP with steroid secretion. Endocrinology 1986;118(4):1682-9.

^[18]. Stener-Victorin E, Kobayashi R, Kurosawa M. Ovarian blood flow responses to electro-acupuncture stimulation at different frequencies and intensities in anaesthetized rats. Auton Neurosci 2003;108(1-2):50-6.

^[19]. Stener-Victorin, E & Lindholm, C: Immunity and beta-endorphin concentrations in hypothalamus and plasma in rats with steroid-induced polycystic ovaries; effect of low frequency electro- acupuncture Biol Reprod 2004,70:329333.

^[20]. Chen BY, Yu J.Relationship between blood radioimmunoreactive beta-endorphin and hand skin temperature during the electro-acupuncture induction of ovulation. Acupunct Electrother Res 1991;16(1-2):1-5.

^[21]. Yu J. [Integrated traditional Chinese and western medicine should make new contribution to the reproductive health of women].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 2004;2(2):83-5.

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale et syndrome des ovaires polykystiques. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(2):153-159.