Résumé : Tout stress n’est pas forcément négatif. Le stress aigu est même nécessaire à nos réactions de survie et par extension à nos réactions d’excellence. En revanche, le stress chronique active au long cours l’axe neuro-endocrinien et le système limbique engendrant des pathologies psycho-somatiques non négligeables. L’acupuncture a un rôle à jouer et permettra de fixer de nouveaux objectifs pour transformer la vie du malade.  L’acupuncture expérimentale offre des réponses physiopathologiques, en particulier son action inhibante de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et son action stimulante du système limbique, le tout visualisable par localisation cérébrale de l’expression du proto-oncogène c-fos (gène de réponse précoce). Mots-clés : acupuncture expérimentale – revue – stress – CRH – ACTH – système limbique – interleukine – système nerveux sympathique – NPY –  BDNF – c-fos – gène de réponse précoce

 Summary : Any stress is not inevitably negative.  The acute stress is even necessary to our reactions of survival and by extension to our reactions of excellence. On the other hand, chronic stress active with the long course the neuroendocrine axis and the limbic system generating of considerable psycho-somatic pathologies. Acupuncture has a role to play and will make it possible to lay down new objectives to transform the life of the patient. Experimental acupuncture offers physiopathological answers, in particular its action inhibiting of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and its stimulative action of the limbic system. It is visible by cerebral localization of the proto-oncogene c-fos expression ( immediate early gene). Keywords :  experimental acupuncture – review – stress –  CRH – ACTH –  limbic system – interleukin – sympathetic nerve system – NPY – BDNF – c-fos – immediate early gene

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L’acupuncture a une action non négligeable sur le stress. Ainsi, dans un essai clinique randomisé, l’équipe de Fassoulaki avait objectivé chez 25 patients que le point HM1 (yintang) le réduisait de manière statistiquement significative [1] . Dans un autre ECR tout récent, le même point yintang était stimulé avec succès chez les parents (p=0,03) dont l’anxiété était relative à l’attente d’une intervention chirurgicale chez leurs enfants [2] . L’action de l’acupuncture sur le stress permet de réduire l’activité du système nerveux sympathique et de ses cathécolamines [3] . L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien n’est pas la seule cible de l’électroacupuncture. Nous verrons en autres que le système limbique participe également à son action.

 Physiologie

Stress et action sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

En cas de stress, les catécholamines (adrénaline et noradrénaline) sont libérées en quelques secondes par les terminaisons du système nerveux orthosympathique et par les glandes médullo-surrénales. La CRH (corticotropin-releasing hormone), généralement considérée comme le principal médiateur hypothalamique de la réponse au stress déclenche une activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien qui conduit à la libération d’ACTH et de glucocorticoïdes (cortisol). En plus de ces deux voies, l’activation de l’hypothalamus entraîne la libération par l’hypophyse d’hormone antidiurétique (ADH) ou vasopressine, de prolactine, de TSH, d’hormone de croissance, de bêta endorphines et une diminution de la sécrétion des hormones gonadotropes [4] , [5] . Libération aussi de VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) qui est une neurohormone sécrétée par les terminaisons nerveuses. Ces différents médiateurs ont la capacité d’influencer les réactions immunitaires ou inflammatoires car d’importantes interconnexions existent entre la réaction endocrinienne et le système immunitaire, en particulier les cytokines (IL-1, IL-2, IL-6, TNF).

La figure 1 résume les différentes actions du stress sur le système hypothalamo-hypophyso-surrélanien et le système immunitaire.

 Figure 1. Principales actions du stress sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, le système immunitaire.

Stress et système limbique

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

Les facteurs neurotrophiques constituent une famille de protéines stimulant la croissance, la différenciation et la survie de populations neuronales spécifiques. Le NGF découvert dans les années cinquante, est le chef de file de ces facteurs de croissance. Les facteurs neurotrophiques jouent bien sûr un rôle essentiel lors du développement, mais leur activité physiologique sur le système nerveux mature a été caractérisée plus récemment : dans plusieurs modèles-animaux de lésions et de maladies neurologiques, ils se sont avérés aptes à réguler le fonctionnement neuronal et à prévenir la mort neuronale. Dans l’hippocampe, le stress d’immobilisation diminue le niveau de l’ARNm du BDNF (brain-derived neurotrophic factor). De ce fait, on observe une atrophie et une mort des dendrites des neurones chez le rat. On a pu ainsi démontrer que cela était en rapport avec une diminution du taux de BDNF qui maintient la survie et la morphologie neuronale et joue donc un rôle dans la diminution du volume de l’hippocampe chez les personnes souffrant de stress chronique voire de maladies dépressives [6] .

Neuropeptide Y (NPY)

NPY est constitué de 36 acides aminés et se trouve présent dans le système nerveux central et le système nerveux autonome (fibres sympathiques où sa distribution suit celle de la noradrénaline). Sa libération au niveau de l’hypothalamus est augmentée pendant le jeûne, inhibée par la leptine et l’insuline et augmentée par les glucocorticoïdes. L’effet le plus notable du NPY est la stimulation de l’appétit par effet hypothalamique. Il diminue également la thermogenèse des adipocytes et favorise l’obésité. Le NPY a par ailleurs un effet anxiolytique et sédatif, un effet antinociceptif (analgésique). Il pourrait jouer un rôle dans la régulation centrale de la pression artérielle, car, injecté dans certaines zones du cerveau de l’animal, il provoque une hypotension et une bradycardie. Il pourrait inhiber la libération de certains médiateurs, celle du glutamate par exemple. Il favoriserait la sécrétion d’ACTH et inhiberait celle de la GH et de la TSH.  Le neuropeptide Y (NPY) est bien connu pour améliorer le sommeil  par ses propriétés anxiolytiques et sédatives en inhibant la libération d’ACTH et  de cortisol [7] . Des événements stressants très tôt dans la vie, comme la privation maternelle chez le raton Wistar entraîne une diminution au niveau de l’hippocampe et du cortex occipital des taux de neuropeptide Y et de CGRP (calcitonin-gene related peptide) et suggèrent leur implication dans la réponse neuroendocrine au stress [8] .

Stress et gène de réponse précoce

C-fos

Les proto-oncogènes sont des gènes qui sont transcrits pour produire des facteurs intervenant dans la transduction des signaux cellulaires. L’un d’eux, le c-fos est une protéine de 380 acides aminés présente sur le chromosome 14 des cellules eucaryotes et correspond à un facteur de transcription. Son action modifie le signal normalement exprimé par la cellule. Les facteurs de transcription génique sont des protéines nucléaires dont la fonction est d’induire la réplication d’un gène. Constitutionnels, leur activité biochimique est alors induite le plus souvent par leur phosphorylation ou leur liaison à une autre protéine. Inductibles, leur synthèse est alors provoquée par un second messager. Ces protéines se combinent entre elles, forment souvent des dimères et se lient ensuite à un site dit promoteur sur un gène cible. Le site promoteur, une fois activé, est le point de départ de la réplication du gène cible par la RNA polymérase. La production de RNA messager est suivie de sa translocation dans le cytoplasme et de sa traduction en une protéine. Chaque facteur de transcription a une activité induite par un signal donné par le biais d’un système de second messager. Un facteur de transcription assure ainsi le lien entre ce signal et la régulation de l’expression du génome.

Le facteur de transcription le plus fréquemment synthétisé dans une cellule après un signal activateur est c-fos. Les facteurs les plus dimérisables avec c-fos appartiennent à la famille jun comme le c-jun, inductibles ou activables. Le site promoteur reconnaissant électivement les dimères fos/jun et régulant de nombreux gènes de fonction est le site AP1. L’activité c-Fos est généralement extrêmement faible dans la plupart des tissus adultes non stimulés [9] , mais peut être augmentée de façon spectaculaire par de nombreux signaux comme le stress et les facteurs de croissance [10] , les irradiations UV ou l’H₂O₂ [11] , les stimulations mécaniques [12] etc.. Dans le cerveau, le niveau basal est faible et limité mais lors d’une stimulation comme par exemple un agent épileptogène, on observe une induction forte et générale, dans presque tout le cerveau [13] . L’activation de l’expression de c-fos par toutes sortes de stimuli est rapide mais aussi très brève car le temps maximum d’accumulation de messager est d’environ 30 minutes après stimulation et 60 minutes pour la protéine. C-fos est considéré comme un gène de réponse précoce (Immediate Early Genes, IEG). Cette fenêtre d’expression étroite temporellement suggère que c-fos subisse un contrôle très strict à plusieurs niveaux [14] . En effet, l’expression et l’activité de c-fos sont réglées à de multiples niveaux du démarrage de la transcription à l’allongement du messager jusqu’à la stabilité et la modification de la protéine. La transcription du c-fos et son élongation sont ainsi sous le contrôle du calcium cellulaire et de l’ARN polymérase II.

Une réduction du flux sanguin cérébral sans destruction des tissus, comme on l’observe dans les migraines, induite expérimentalement chez la souris a permis ainsi de constater que l’expression de c-fos était localisée dans les neurones des régions associées à la réponse au stress et l’immunomodulation tels la substance grise périaqueducale du mésencéphale et les noyaux périventriculaires [15] .

Localisation cérébrale de l’expression c-fos relative au stress chez les animaux

Des rats en état de stress par immobilisation de 60 mn par jour pendant 10 jours montrent des altérations de leur état avec tachycardie, hypothermie transitoire, élévation importante du taux de corticostérone, surtout lors de la première séance, s’atténuant légèrement au cours des autres séances de stress tout en restant encore élevé. Comparativement à des rats non immobilisés, on observe 60 minutes après la fin de la première séance chez les rats stressés une élévation de l’expression du c-fos au niveau du noyau paraventriculaire hypothalamique, du septum latéral de l’hypothalamus, de l’aire latérale préoptique, l’aire latérale hypothalamique, l’amygdale médiale, le locus coeruleus et dans une structure du tronc cérébral (noyau de Barrington). 60 minutes après la 10^ème séance de stress, l’expression de c-fos est diminuée nettement  dans certains de ces secteurs comparés au modèle observé après la première séance, surtout au niveau  du noyau paraventriculaire dans les régions des neurones parvocellulaires dorsale et médiale et dans l’amygdale médiale. A noter que le noyau paraventriculaire hypothalamique (PVN) contient deux types de cellules : – parvocellulaire médiale qui sécrète la CRH (corticotropin-releasing hormone) ; parvocellulaire dorsale et ventriculaire possédant des neurones se projetant vers le tronc cérébral et la moëlle épinière (exercent un contrôle du système autonome), et certains neurones sécrètent l’ocytocine et la vasopressine ; – cellules magnocellulaires contrôlant la sécrétion l’ocytocine et la vasopressine directement en rapport avec l’hypophyse postérieure. Cependant, dans tous les autres secteurs mesurés, l’augmentation de c-fos était présente même après des stress répétés. Ces résultats prouvent que les réponses neuronales et physiologiques s’adaptent à un stress répété, mais que dans tous les cas, il y a des éléments fortement spécifiques. Il existe une régulation des systèmes autonome et endocrine par l’intermédiaire du noyau paraventriculaire hypothalamique impliquée dans la régulation des corticoïdes [16] .

Un autre travail confirme ces résultats lors du stress, avec élévation de l’expression du c-fos dans le noyau des neurones du septum latéral et le noyau médial du thalamus, mais surtout dans le noyau paraventriculaire hypothalamique (régions à neurones parvocellulaires dorso-médiale) et les neurones cathécolaminergiques et sérotoninergiques du tronc cérébral [17] . Une autre étude montre que l’expression c-fos est activée 2 heures après le stress principalement au niveau du PVN correspondant aux neurones synthétisant la CRH et secondairement au niveau des neurones mésencéphaliques du raphé magnus ocytocinergique, dans la région limbique, le tegmentum ainsi que  dans les projections de cellules cathécholaminergiques médullaires [18] . 30 à 60 minutes après un stress d’immobilisation, on observe chez le rat l’induction d’ARNm de c-fos au niveau du noyau latéral du septum, du noyau paraventriculaire hypothalamique, du noyau dorso médial hypothalamique, le noyau antérieur hypothalamique, la portion latérale de l’aire rétrochiasmatique, les noyaux amygdaliens cortical et médial, la substance grise périaqueducale et le locus coeruleus riche en neurones noradrénergiques [19] . Une localisation quasi similaire avec mise en évidence de l’activation du système autonome noradrénergique et du système hypothalamo-hypophysaire surrénalien en réponse au stress par l’induction de c-fos au niveau du noyau paraventriculaire hypothalamique, du locus coeruleus, des noyaux amygdalien central et médial, du noyau du lit de la strie terminale a été objectivé chez les rats Sprague-Dawley [20] .

Toujours chez le rat, un stress par immobilisation dans des tubes de plexiglas mène à l’augmentation du CRH, de l’ACTH, de la corticostérone par activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien visualisée par une élévation de l’expression de l’ARNm du c-fos dans le cortex, l’hippocampe, l’hypothalamus, le septum, l’amygdale et le tronc cérébral (voir figures 2,3,4). Cependant, l’exposition répétée à ce même stress pendant 9 jours a généralement pour conséquence une accoutumance avec régression de l’expression de l’ARNm c-fos, en rapport avec la régulation de la corticostérone afférente à cet axe, mais aussi par régulation de l’expression du c-fos par d’autres molécules informationnelles telles les cytokines (IL-6), ou les facteurs de croissance comme l’EGF (epidermal growth factor) ou le NGF (nerve growth factor) [21] . Un travail similaire sur le stress par immobilisation retrouve au bout de 10 jours une diminuation des réponses de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et des neurones cathélolaminergiques du locus coeruleus [22] .

Chez le lapin, un stress d’immobilisation entraîne lors du premier jour une altération au niveau du noyau arqué périventriculaire et ventro-médial de l’hypothalamus, la strie terminale de l’amygdale et le fornix dorsal de l’hippocampe, mais ces réponses disparaissent au 7è jour [23] . 

Figure 2.  Principales structures intervenant dans la réponse au stress.

Figure 3. Stress et noyaux hypothalamiques, hypophyse

Figure 4. Stress et système limbique, axe hypothalamo-hypophysaire corticotrope et les efférences de l’amygdale passant par la strie terminale activant le système autonome noradrénergique.

Action de l’acupuncture sur le stress

Axe hypothalo-hypophyso-surrénalien et adrénergique

En 1980, Liao et coll. ont montré chez le lapin exposé à trois variétés de stress (stress d’immobilisation, exposition à la chaleur ou au froid) que l’électroacupuncture appliquée au point ES36 (zusanli) inhibait l’hypersécrétion des hormones glucocorticoïdes (cortisol et corticostérone) [24] .

Chez le rat anesthésié, la stimulation électrique à basse fréquence du zusanli (ES36) ou la stimulation thermique nociceptive provoquée en immergeant la patte dans l’eau à 52°C entraîne une expression de c-fos dans le lobe antérieur de la glande hypophysaire, aussi bien qu’au niveau des noyaux hypothalamiques arqués et autres noyaux voisins. Une réponse semblable du lobe antérieur fut provoquée par un stress d’immobilisation chez les rats non anesthésiés, mais dans ce cas, les cellules c-fos immunoréactives étaient visibles jusqu’au lobe intermédiaire et étaient même très abondantes dans le noyau paraventriculaire hypothalamique. Les auteurs suggéraient que les cellules pituitaires antérieures qui répondent au stress sont également activées par l’acupuncture ou par stimulation douloureuse. Cependant, les mécanismes de l’activation de l’hypophyse semblent distincts dans le stress, puisque les différents noyaux hypothalamiques sont impliqués [25] avec une spécificité de localisation lors de la nociception au niveau du noyau hypothalamique médio-basal et arqué, et moins dans le noyau paraventriculaire qui sera davantage activé lors de l’action de l’électroacupuncture dans le stress [26] . De ce fait, l’électroacupuncture utilisée  chez le rat stressé module l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [27] .

Guimares et al. en 1997 montraient que l’acupuncture aux points ES36, RM17, DU20, RP6, MC6 entraînait un effet anxiolytique chez le rat chez qui on induisait un stress d’immobilisation de 60 minutes, en rapport avec une diminution de 60% en moyenne (p<0,02) de la pression sanguine, du rythme cardiaque et des niveaux plasmatiques de corticostérone, adrénaline et noradrénaline [28] .

Chez des rats dont la dépression a été induite par un stress chronique, on a observé les effets des points 20VG (baihui) et 6RA (sanyinjiao) sur les taux plasmatiques du cortisol et de l’hormone ACTH. A été aussi mesuré quantitativement le nombre des neurones à vasopressine du noyau paraventriculaire hypothalamique (la vasopressine ou ADH est synthétisée au niveau de l’hypothalamus, transportée puis stockée dans la post-hypophyse qui la libère dans la circulation sanguine). Les résultats montrent que les taux de cortisol et d’ACTH plasmatiques ainsi que le nombre de neurones à vasopressine du noyau paraventriculaire hypothalamique étaient évidemment plus élevés dans le groupe stress que dans le groupe témoin, mais statistiquement abaissés dans le groupe électroacupuncture par rapport au groupe stress sans acupuncture. L’étude suggère que la régulation de l’hyperactivité des fonctions de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est un des mécanismes du traitement de la dépression par électroacupuncture [29] .

L’immobilisation forcée est un facteur simple et efficace de stress qui entraîne une tachycardie, une hypertension artérielle et une élévation plasmatique de la norépinéphrine (noradrénaline) et de l’épinéphrine (adrénaline). Cette étude a étudié les effets de l’électroacupuncture chez les rats subissant un stress d’immobilisation. Les rats mâles Sprague-Dawley ont bénéficié d’électroacupuncture (3 hertz, 20 mA) pendant 30 minutes après le début du stress d’immobilisation (180 minutes). L’électroacupuncture des points 3CO (shaohai) et  MC6 (neiguan) réduit de manière statistiquement significative toutes les variables étudiées, en particulier l’adrénaline et la noradrénaline 3 heures après le stress d’immobilisation. Mais l’électroacupuncture délivrée sur des non-points (à la queue) ou aux points GI11 (quchi) et TR5 (waiguan) n’a aucun effet [30] .

Lee et coll avaient déjà étudié l’action de l’électroacupuncture (EA) sur les points 3CO (shaohai) et 6MC (neiguan) qui atténuent les réponses périphériques stress-induites, incluant l’augmentation de la pression sanguine, la tachycardie et l’élévation des cathécolamines plasmatiques. Dans cette nouvelle étude, ils ont examiné l’effet central de l’EA sur l’expression de c-fos dans le cerveau des rats soumis à un stress d’immobilisation (180 minutes). Celui-ci produit préférentiellement une augmentation significative du c-fos dans le noyau paraventriculaire hypothalamique (PVN), le noyau arqué (ARN), le noyau supraoptique (SON), le noyau suprachiasmatique (SCN), le noyau médial amygdaloïde (AME), le noyau du lit de la strie terminale (BST), l’hippocampe, le septum latéral (LS), le noyau  accumbens et le locus coeruleus (LC). L’EA (3 hertz, 20 mA) sur les points 3CO (shaohai) et 6MC (neiguan) pendant 30 minutes durant le stress atténue significativement l’expression de c-fos dans la région parvocellulaire du PVN, SON, SCN, AME, LS et LC. Cependant, l’EA n’a entraîné aucun effet sur l’expression c-fos dans la région magnocellulaire du PVN, ARN, BST ou l’hippocampe. La stimulation électroacupuncturale sur 3CO et sur 6MC a eu davantage d’effet inhibiteur sur l’expression c-fos provoquée par le stress que l’EA réalisée sur le TR5 et 11GI ou des non-acupoints [31] . 

Le système limbique

Le stress induit une atrophie et une mort neuronale spécialement dans l’hippocampe. En effet, les altérations dans l’expression des facteurs neurotrophiques ont été impliquées dans la dégénérescence hippocampale stress-induite. L’objectif de ce travail a été de voir si l’électroacupuncture appliquée sur le ES36 (zusanli) peut influencer l’expression de la BDNF dans l’hippocampe d’un groupe de rats exposés à un stress d’immobilisation dans des sacs en plastique. Après traitement, les rats étaient décapités et l’hippocampe rapidement enlevée. L’analyse de la réaction de polymérase et l’isolation de la transcription de l’ARN montrait que la stimulation électroacupuncturale restaurait de manière statistiquement significative l’expression de l’ARNm du BDNF chez les rats soumis à un stress d’immobilisation [32] .

La séparation maternelle est un facteur de risque dans le développement des désordres de l’humeur comme la dépression. Les études sur animaux ou êtres humains objectivent la participation du neuropeptide Y (NPY). Pour étudier l’effet de l’acupuncture sur la dépression et examiner des changements de l’expression de NPY liés à la séparation maternelle, les auteurs ont mesuré le poids corporel et l’activité locomotrice, et analysé par immunohistochimie l’expression de la NPY dans l’hippocampe. La séparation maternelle pendant 7 jours commençant le 14è jour postnatal induit une diminution significative de poids corporel et de la locomotion, alors que le traitement acupunctural au 7CO (shenmen) entraîne une augmentation significative des deux. L’immunoréactivité des neurones à NPY est diminuée dans l’aire CA1 et le gyrus dentelé (un des trois éléments constitutifs de l’hippocampe avec la corne d’Ammon et le subiculum) pour le groupe de rats avec séparation maternelle, mais significativement augmentée dans le groupe d’acupuncture. Ces résultats suggèrent que l’acupuncture a un effet sur les désordres apparentés à la dépression, probablement en modulant l’expression de NPY dans l’hippocampe [33] .

Des ratons femelles Wistar ont été séparés de leurs mères 3h quotidiennement du 3^ème jour postnatal au 14^ème jour. Des groupes d’acupuncture ont été traités par le point shenmen (7CO) ou zusanli (ES36) alternativement du 50^ème jour au 62^ème jour postnatal. Le nombre de cellules de NPY-immunoréactives localisées au niveau de l’amygdale baso-latérale (BLA) était inférieur dans le groupe (SM) des rats séparés de leur mère comparé au groupe contrôle. Parmi les groupes maternellement séparés, le nombre de cellules NPY-immunoréactives dans le BLA était statistiquement plus élevé dans le groupe acupuncture-7CO, mais pas plus élevé dans le groupe acupuncture-ES36, le tout comparativement au groupe SM. Ces résultats suggèrent que le traitement acupunctural pourrait réduire l’anxiété comportementale chez des rats devenus adultes ayant été séparés maternellement en modulant le système du NPY dans l’amygdale [34] . La figure 5 résume l’action de l’acupuncture sur l’axe neuro-endocrine et le système limbique.

Figure 5. Effets de l’acupuncture sur l’axe neuro-endocrine et le système limbique. 

Paradigme du stress animal : application à l’acupuncture expérimentale

Chez les animaux de laboratoire, l’acupuncture doit être exécutée sur des sujets anesthésiés ou, s’ils ne le sont pas, sur des sujets immobilisés. Or ces deux procédures induisent un changement de l’expression de l’activité c-fos au niveau cérébral et peuvent ainsi masquer la réponse spécifique de l’expression c-fos par électroacupuncture. De ce fait, afin de réduire les effets du stress d’immobilisation, les auteurs ont proposé un protocole de stress répété pour évaluer les régions cérébrales activées par électroacupuncture chez des rats mâles adultes Wistar. Les protocoles d’immobilisation répétée (6 jours, 1 h/jour et 13 jours, 2 h/jour) ont été employés pour réduire l’effet du stress aigu d’immobilisation et visualiser ainsi l’expression c-fos réellement induite par électroacupuncture au point ES36 (zusanli). Des animaux soumis seulement à l’immobilisation (dans un cylindre en plastique) ou soumis à l’électroacupuncture (100 hertz) sur un non-point d’acupuncture ont été comparés aux animaux immobilisés et soumis à l’électroacupuncture à l’ES36. L’expression c-fos a été mesurée sur 41 secteurs du cerveau. Les protocoles de l’immobilisation répétée ont réduit de manière statistiquement significative l’expression c-fos immobilisation-induite dans la plupart des secteurs de cerveau analysés (p<0,05). Les animaux traités par EA sur ES36 ont eu des niveaux sensiblement plus élevés de l’expression c-fos dans le noyau dorsal du raphé, dans le locus coeruleus, dans l’hypothalamus postérieur et dans le noyau médio-central du thalamus. En outre, les protocoles répétés d’immobilisation ont intensifié les différences entre les effets de ES36 et la stimulation des non-points acupuncturaux dans le noyau dorsal du raphé (p<0,05). Ces données suggèrent que des niveaux élevés de stress peuvent interagir et masquer l’évaluation des effets spécifiques de l’acupuncture chez les animaux non anesthésiés, d’où l’intérêt pour connaître l’efficacité d’un point d’acupuncture d’utiliser des animaux immobilisés pendant 13 jours. Cela aura pour effet de diminuer très fortement l’expression c-fos induite par le stress d’immobilisation  et de connaître le lieu exact de l’expression c-fos spécifique de l’activité acupuncturale recherchée [35] .

De la même façon, les effets de l’électroacupuncture dans l’addiction aux opiacés sont partiellement masqués par le stress d’immobilisation. En effet, il est difficile de réaliser l’électroacupuncture sur les quatre membres des animaux non immobilisés. D’où, il a été évalué chez des rats libres de leurs mouvements et d’autres immobilisés, l’effet de l’électroacupuncture au point V23 (shenshu) dans le sevrage à la morphine et l’expression du c-fos au niveau de l’amygdale. Le taux de corticostérone a été dosé ainsi que les réponses comportementales durant la stimulation électroacupuncturale de 100 Hz pendant 30 mn. Dans les deux groupes de rats, l’électroacupuncture réduit significativement les signes de sevrage. L’EA atténue chez les rats libres l’expression du c-fos dans le noyau central de l’amygdale tandis que l’EA chez les rats immobilisés augmente la réponse. La corticostérone est  significativement plus élevée chez les animaux immobilisés après stimulation par EA [36] .

En définitive, le stress avec son cortège de réponses de l’organisme, variable en intensité selon la nature de ce stimulus ou sa durée d’application dans le temps peut parfaitement être canalisé par l’acupuncture. L’acupuncture expérimentale explique l’action cybernétique des points qui agissent aussi bien sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et la libération principale de CRH (corticotropin-releasing hormone) que sur la mise en jeu des phénomènes de transduction avec ses nombreuses molécules informationnelles que nous développerons dans un prochain article. De ce fait, l’acupuncture a un rôle essentiel à jouer dans la médecine moderne occidentale et doit absolument trouver sa place dans la panoplie thérapeutique.

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Références 

[1] . Fassoulaki A, Paraskeva A, Patris K, Pourgiezi T, Kostopanagiotou G. Pressure applied on the extra 1 acupuncture point reduces bispectral index values and stress in volunteers. Anesth Analg 2003;96(3):885-90, table of contents.

[2] . Wang SM, Gaal D, Maranets I, Caldwell-Andrews A, Kain ZN. Acupressure and preoperative parental anxiety: a pilot study. Anesth Analg 2005;101(3):666-9.

[3] . Middlekauff HR, Hui K, Yu JL, Hamilton MA, Fonarow GC, Moriguchi J, et al. Acupuncture inhibits sympathetic activation during mental stress in advanced heart failure patients. J Card Fail 2002;8(6):399-406.

[4] . Slominski A, Wortsman J, Luger T, Paus R, Solomon S. Corticotropin releasing hormone and proopiomelanocortin involvement in the cutaneous response to stress. Physiol Rev 2000;80(3):979-1020.

[5] . Jessop DS, Douthwaite JA, Conde GL, Lightman SL, Dayan CM, Harbuz MS. Effects of Acute Stress or Centrally Injected Interleukin-1beta on Neuropeptide Expression in the Immune System. Stress 1997;2(2):133-144.

[6] . Murakami S, Imbe H, Morikawa Y, Kubo C, Senba E. Chronic stress, as well as acute stress, reduces BDNF mRNA expression in the rat hippocampus but less robustly. Neurosci Res 2005.

[7] . Antonijevic IA, Murck H, Bohlhalter S, Frieboes RM, Holsboer F, Steiger A. Neuropeptide Y promotes sleep and inhibits ACTH and cortisol release in young men. Neuropharmacology 2000;39(8):1474-81.

[8] . Husum H, Termeer E, Mathe AA, Bolwig TG, Ellenbroek BA. Early maternal deprivation alters hippocampal levels of neuropeptide Y and calcitonin-gene related peptide in adult rats. Neuropharmacology 2002;42(6):798-806.

[9] . Piechaczyk M, Blanchard JM. c-fos proto-oncogene regulation and function. Crit Rev Oncol Hematol 1994;17(2):93-131.

[10] . Muller R, Bravo R, Burckhardt J, Curran T. Induction of c-fos gene and protein by growth factors precedes activation of c-myc. Nature 1984;312(5996):716-20.

[11] . Devary Y, Gottlieb RA, Lau LF, Karin M. Rapid and preferential activation of the c-jun gene during the mammalian UV response. Mol Cell Biol 1991;11(5):2804-11.

[12] . Sadoshima J, Izumo S. Mechanical stretch rapidly activates multiple signal transduction pathways in cardiac myocytes: potential involvement of an autocrine/paracrine mechanism. Embo J 1993;12(4):1681-92.

[13] . Smeyne RJ, Schilling K, Robertson L, Luk D, Oberdick J, Curran T, et al. fos-lacZ transgenic mice: mapping sites of gene induction in the central nervous system. Neuron 1992;8(1):13-23.

[14] . Coulon V. Régulation intragénique de la transcription de c-fos : blocage de l’élongation et promoteur alterne. Montpellier: Université Montpellier II, Sciences et Techniques du Languedoc UFR Sciences; 2001.

[15] . Liverman CS, Cui L, Yong C, Choudhuri R, Klein RM, Welch KM, et al. Response of the brain to oligemia: gene expression, c-Fos, and Nrf2 localization. Brain Res Mol Brain Res 2004;126(1):57-66.

[16] . Chen X, Herbert J. Regional changes in c-fos expression in the basal forebrain and brainstem during adaptation to repeated stress: correlations with cardiovascular, hypothermic and endocrine responses. Neuroscience 1995;64(3):675-85.

[17] . Senba E, Matsunaga K, Tohyama M, Noguchi K. Stress-induced c-fos expression in the rat brain: activation mechanism of sympathetic pathway. Brain Res Bull 1993;31(3-4):329-44.

[18] . Li HY, Sawchenko PE. Hypothalamic effector neurons and extended circuitries activated in « neurogenic » stress: a comparison of footshock effects exerted acutely, chronically, and in animals with controlled glucocorticoid levels. J Comp Neurol 1998;393(2):244-66.

[19] . Cullinan WE, Herman JP, Battaglia DF, Akil H, Watson SJ. Pattern and time course of immediate early gene expression in rat brain following acute stress. Neuroscience 1995;64(2):477-505.

[20] . Ma S, Morilak DA. Induction of FOS expression by acute immobilization stress is reduced in locus coeruleus and medial amygdala of Wistar-Kyoto rats compared to Sprague-Dawley rats. Neuroscience 2004;124(4):963-72.

[21] . Melia KR, Ryabinin AE, Schroeder R, Bloom FE, Wilson MC. Induction and habituation of immediate early gene expression in rat brain by acute and repeated restraint stress. J Neurosci 1994;14(10):5929-38.

[22] . Lachuer J, Delton I, Buda M, Tappaz M. The habituation of brainstem catecholaminergic groups to chronic daily restraint stress is stress specific like that of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Brain Res 1994;638(1-2):196-202.

[23] . Seto K, Liao YY, Saito H, Edashige N, Kawakami M. Influence of lesions in the limbic-hypothalamic system on metabolic response of acetate to daily repeated immobilization stress. Exp Clin Endocrinol 1984;83(1):37-48.

[24] . Liao YY, Seto K, Saito H, Fujita M, Kawakami M. Effects of acupuncture on adrenocortical hormone production. (II) Effect of acupuncture on the response of adrenocortical hormone production to stress. Am J Chin Med 1980;8(1-2):160-6.

[25] . Pan B, Castro-Lopes JM, Coimbra A. C-fos expression in the hypothalamo-pituitary system induced by electroacupuncture or noxious stimulation. Neuroreport 1994;5(13):1649-52.

[26] . Pan B, Castro-Lopes JM, Coimbra A. Activation of anterior lobe corticotrophs by electroacupuncture or noxious stimulation in the anaesthetized rat, as shown by colocalization of Fos protein with ACTH and beta-endorphin and increased hormone release. Brain Res Bull 1996;40(3):175-82.

[27] . Pan B, Castro-Lopes JM, Coimbra A. Chemical sensory deafferentation abolishes hypothalamic pituitary activation induced by noxious stimulation or electroacupuncture but only decreases that caused by immobilization stress. A c-fos study. Neuroscience 1997;78(4):1059-68.

[28] . Guimaraes CM, Pinge MC, Yamamura Y, Mello LE. Effects of acupuncture on behavioral, cardiovascular and hormonal responses in restraint-stressed Wistar rats. Braz J Med Biol Res 1997;30(12):1445-50.

[29] . Cui H, Xiahong L, Xuewu L et Al. [Effects of puncturing the acupoints of baihui and sanyinjiao by electric needles on the HPA axis in the rat chronic stress-induced depression model]. Journal of Beijing University of traditional chinese medecine 2001;24(3):74. 

[30] . Yang CH, Lee BB, Jung HS, Shim I, Roh PU, Golden GT. Effect of electroacupuncture on response to immobilization stress. Pharmacol Biochem Behav 2002;72(4):847-55.

[31] . Lee HJ, Lee B, Choi SH, Hahm DH, Kim MR, Roh PU, et al. Electroacupuncture reduces stress-induced expression of c-fos in the brain of the rat. Am J Chin Med 2004;32(5):795-806.

[32] . Yun SJ, Park HJ, Yeom MJ, Hahm DH, Lee HJ, Lee EH. Effect of electroacupuncture on the stress-induced changes in brain-derived neurotrophic factor expression in rat hippocampus. Neurosci Lett 2002;318(2):85-8.

[33] . Lim S, Ryu YH, Kim ST, Hong MS, Park HJ. Acupuncture increases neuropeptide Y expression in hippocampus of maternally-separated rats. Neurosci Lett 2003;343(1):49-52.

[34] . Park HJ, Chae Y, Jang J, Shim I, Lee H, Lim S. The effect of acupuncture on anxiety and neuropeptide Y expression in the basolateral amygdala of maternally separated rats. Neurosci Lett 2005;377(3):179-84.

[35] . Medeiros MA, Canteras NS, Suchecki D, Mello LE. c-Fos expression induced by electroacupuncture at the Zusanli point in rats submitted to repeated immobilization. Braz J Med Biol Res 2003;36(12):1673-84.

[36] . Liu S, Zhou W, Liu H, Yang G, Zhao W. Electroacupuncture attenuates morphine withdrawal signs and c-Fos expression in the central nucleus of the amygdala in freely moving rats. Brain Res 2005;1044(2):155-63.

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress, axe neuro-endocrinien et système limbique. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(4):340-349. (Version PDF)

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale, stress, axe neuro-endocrinien et système limbique. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(4):340-349. (Version 2005)

Résumé : La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale, modulée par les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules et récepteurs comme le GABA, le glutamate et ses différents récepteurs (AMPA, NMDA…), le système sérotoninergique (5HT), le système opioïde, la noradrénaline (NE), les récepteurs cholinergiques etc. On note que sur les douleurs neuropathiques, l’électroacupuncture (EA) à basse fréquence (2Hz) a une action analgésique bien supérieure à celle à haute fréquence (100 Hz).

 Summary: Neuropathic pain results from a mechanism of peripheral and central sensitization, modulated by spinal and supraspinal controls inhibitors. As shown in many acupuncture experimental studies of animal model of neuropathy, pain control may be effected by modulation of different molecules and receptors such as GABA, glutamate and its different receptors (AMPA, NMDA …), the serotonin (5HT) system, the opioid system, norepinephrine (NE), cholinergic receptors etc. Note that on neuropathic pain, electroacupuncture (EA) at low frequency (2 Hz) has analgesic effect much higher than high-frequency (100 Hz). 

La douleur neuropathique résulte d’une sensibilisation périphérique, centrale et d’une plasticité synaptique au niveau du système nerveux central (SNC) impliquant de nombreuses molécules que l’acupuncture module au niveau du neurone, voire localement au niveau du tissu cutané [1]. Cette algie, qu’elle soit neuropathique ou même nociceptive, suscite nécessairement la mise en jeu de contrôles inhibiteurs exercés par des structures aussi bien spinales que supraspinales.

Les axones des neurones nociceptifs de la corne postérieure constituent ainsi les faisceaux médullaires ascendants des voies extra-lemniscales. Ceux-ci projettent leur information à différents niveaux supraspinaux : thalamus (noyau ventral postéro-latéral VPL), substance grise périaqueducale, noyau cunéiforme, hypothalamus, système limbique avec le complexe amygdalien, puis projection vers les aires somesthésiques S1 et S2 du cortex pariétal. Certains neurones du thalamus médian projettent aussi leurs axones vers les aires corticales frontales, le cortex insulaire et le cortex cingulaire antérieur, impliqués dans les réactions émotionnelles plus élaborées à la douleur [2].

La douleur neuropathique, quant à elle entraîne des changements d’activité des réseaux thalamo-corticaux, qui développent des processus autonomes qui entretiennent la douleur. La représentation corticale des territoires corporels change après une lésion nerveuse. Ces changements pourraient être corrélés à la survenue des douleurs de type neuropathique.

Le cortex cingulaire antérieur (CCA) est impliqué ainsi de façon majeure dans cette perception. Les neurones du CCA sont des neurones inhibiteurs produisant du GABA et/ou neuropeptides recevant souvent une innervation glutamatergique. Le glutamate est le principal transmetteur excitateur rapide dans le cortex cingulaire antérieur (CCA). Différents types de récepteurs du glutamate (AMPA, KA, NMDA) ainsi que des récepteurs métabotropiques liés à une protéine G (mGluR1 et mGluR5) y sont distribués et engagés dans la réponse excitatrice à l’origine de l’algie neuropathique. Par ailleurs, on notera aussi l’implication du cortex insulaire, structure aussi du système limbique [3,4].

 

Figure 1. Contrôle segmentaire du « Gate control » (théorie du portillon de Melzack & Wall). 

 

Les mécanismes de contrôle de la douleur : supraspinaux, structures cérébrales et cortex cingulaire antérieur

  De manière schématique, on distingue quatre catégories de systèmes de contrôle.

 Les contrôles segmentaires spinaux

La mise en jeu du contrôle segmentaire a été modélisée par Melzack et Wall [4] dans leur « théorie du portillon » (gate control theory) [5,6]. Ils ont mis en évidence l’importance du rôle de la corne postérieure de la moelle épinière dans la modulation de la transmission des messages nociceptifs. Ce modèle repose sur l’équilibre d’une balance entre deux types d’activités exercées sur les neurones nociceptifs non spécifiques médullaires. Les fibres nociceptives de petit diamètre Aδ et C d’origine segmentaire périphérique sont activatrices alors que les autres fibres de gros diamètre non nociceptives Aα, β de même origine périphérique sont inhibitrices. L’activation des fibres de gros diamètre de la sensibilité tactile légère Aα, β inhibe ainsi les réponses nociceptives par des mécanismes d’inhibition exercés par l’intermédiaire de l’activation de deux familles d’interneurones segmentaires localisés dans la couche II (substance gélatineuse). L’une est inhibitrice des neurones à convergence à l’origine des faisceaux ascendants des voies extra-lemniscales (neurone T « trigger cells ») activés par les fibres Aα, β et l’autre activatrice des neurones T activés par les fibres Aδ et C. Ces deux familles sont sous le contrôle de systèmes descendants d’origine supraspinale par l’intermédiaire d’acides aminés inhibiteurs comme la glycine ou l’acide gamma aminobutyrique (GABA). L’activation des fibres de la sensibilité tactile légère Aα, β, en augmentant l’activité des interneurones inhibiteurs, fermerait le portillon et bloquerait la transmission de l’information nociceptive vers les structures supraspinales (figure 1). 

Les contrôles inhibiteurs descendants supraspinaux

 Les contrôles inhibiteurs descendants issus du tronc cérébral s’exercent principalement à partir de deux structures à l’origine de voies descendantes dans la moelle épinière, l’une mésencéphalique avec la substance grise périaqueducale (SGPA), et l’autre bulbaire avec la région bulbaire ventromédiane (RBVM) associant le noyau du raphé magnus (NRM) et les noyaux paragigantocellulaire et gigantocellulaire. La stimulation électrique de ces structures entraîne des effets analgésiques résultant de la mise en jeu de voies descendantes sérotoninergiques exerçant un contrôle inhibiteur sur les neurones nociceptifs non spécifiques médullaires par libération de sérotonine et d’opioïdes endogènes dans les couches superficielles de la corne postérieure [7]. Il existe aussi une boucle de rétroaction négative spinobulbospinale mise en jeu par les axones des neurones sérotoninergiques qui se projettent directement dans la corne postérieure de la moelle. Par ailleurs, on a également la mise en jeu de systèmes inhibiteurs descendants noradrénergiques issus du locus coeruleus et du locus subcoeruleus en rapport avec des récepteurs α2-noradrénergiques activés physiologiquement par la noradrénaline (figure 2) [8,2 ].

Figure 2. Contrôle inhibiteur descendant faisant intervenir les systèmes à médiation sérotoninergique, opioïdergique et noradrénergique.

Les contrôles facilitateurs descendants supraspinaux

Des contrôles facilitateurs descendants également issus du tronc cérébral, en particulier de la RBVM exacerberaient les conséquences d’une stimulation nociceptive au niveau spinal. Deux types de neurones interviendraient dans la région bulbaire ventromédiane : les neurones « on » excitateurs sur les cellules de transmission (effets facilitateurs proalgiques) et les neurones « off » inhibiteurs antalgiques. L’activation des cellules « off » inhibe la transmission de l’information nociceptive au niveau spinal de la corne postérieure et peut donc être corrélée avec le renforcement de l’inhibition « descendante » de la réponse nociceptive spinale (figure 3) [2,9].

Figure 3. Les contrôles facilitateurs descendants selon Fields.

 Les contrôles inhibiteurs diffus induits par une stimulation nociceptive (CIDN)

Si les mécanismes segmentaires antalgiques peuvent bien être engendrés par la stimulation du métamère correspondant, il existe de surcroît un contrôle inhibiteur descendant diffus hypoalgésique engendré par une stimulation nociceptive sur d’autres parties du corps et différentes du site de la douleur initiale. En effet, les neurones à convergence de la corne postérieure sont très fortement inhibés lorsque l’on applique une stimulation nociceptive sur une quelconque partie du corps, différente de leur champ périphérique excitateur : cette stimulation déclenche les CIDN. Les CIDN sont sous-tendus par une boucle complexe faisant intervenir des structures supraspinales appartenant à la formation réticulée bulbaire comme le subnucleus reticularis dorsalis (SRD). Les neuromédiateurs sont endorphiniques et sérotoninergiques (figure 4) [2,8].

Figure 4. Le CIDN : après stimulation nociceptive quel que soit le métamère, on a une inhibition puissante de tous les segments médullaires (et trigéminaux) non concernés par le stimulus initial (d’après [8]).

Mécanismes d’action de l’acupuncture et de l’électroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique

 Les différents opioïdes et leurs récepteurs

 En 1992, Chen et Han montrent que l’analgésie produite par l’EA est régulée par trois types de récepteurs opioïdes [10]. Ainsi, l’EA à 2 Hz active les récepteurs μ et δ via les β endorphines, les enképhalines et les endomorphines ; celle à 100 Hz, les récepteurs κ via la dynorphine. L’EA à 15 Hz produit une activation de ces trois sortes de récepteurs chez le rat [11].

On a montré que les effets analgésiques de l’EA sur la douleur nociceptive aiguë sont médiés par les opioïdes endogènes [12], de même que dans les douleurs chroniques [13], l’hyperalgie inflammatoire [14] et les douleurs neuropathiques induites par lésions nerveuses [15].

Cependant il est important de différencier les douleurs nociceptives des douleurs neuropathiques car les effets analgésiques de l’EA varient en fonction de la fréquence.

Il s’avère que les récepteurs opoïdes μ et δ de la corne postérieure de la moelle, stimulés par l’EA à fréquence basse (2Hz) sont impliqués dans l’inhibition de la douleur neuropathique. Par contre, les récepteurs opioïdes κ activés par l’EA à fréquence haute (100Hz) ne le sont pas. Hwang et coll. ont objectivé ainsi sur un modèle de douleur neuropathique chez le rat que la stimulation à 2Hz sur le point houxi (IG3) engendrait un effet antiallodynique réversible par la naloxone [16]. Dans l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique induite par lésion nerveuse sur un modèle de rat, on précise que l’EA à 2 Hz a des effets plus importants et plus prolongés que l’EA à 100 Hz [15,17,18].

Par de la capsaïcine injectée à la face plantaire de la patte arrière de rats, Kim et coll. ont créé une hyperalgie persistante par sensibilisation centrale de type neuropathie. Les auteurs démontrent ainsi que l’EA (2Hz, 3mA) appliquée pendant 30mn sur deux points spécifiques (IG3 houxi et TR8 sanyangluo) produit un effet analgésique médié par l’activation des récepteurs opioïdes μ et δ de la corne postérieure de la moelle [19].

L’acupuncture manuelle par stimulation (rotation de l’aiguille à une fréquence de deux tours par seconde pendant 30s) des points sanyinjiao (RA6) et/ou zusanli (ES36) montre son efficacité par inhibition de l’hypersensibilité mécanique sur un modèle animal de douleur neuropathique (ligature des racines lombaires L5-L6 chez le rat). Les auteurs objectivent que le système opioïde est impliqué dans l’efficacité de l’acupuncture manuelle [20].

Une étude expérimentale en utilisant un modèle de rat avec neuropathie périphérique induite par le paclitaxel a évalué l’effet de l’EA sur l’hyperalgésie et l’allodynie mécanique induite par cet agent anticancéreux. L’allodynie mécanique est évaluée par la pression des filaments von Frey (de 4-15 g). L’EA à 10Hz a diminué de manière statistiquement significative (p<0,05) toutes les algies neuropathiques par rapport à l’EA placebo. L’EA à 100Hz va seulement diminuer l’allodynie mécanique à une pression de 15 g. Via les récepteurs opioïdes μ et δ mais non par les récepteurs κ, l’EA à 10Hz inhibe l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie paclitaxel-induite plus efficacement que l’EA à 100Hz [21].

 Les récepteurs adrénergiques

La noradrénaline (NE) issue du locus coeruleus et des noyaux noradrénergique adjacents au niveau du tronc cérébral sont en rapport avec des récepteurs α2-noradrénergiques et provoque une inhibition directe des neurones de la corne postérieure de la moelle.

L’intervention des récepteurs α2 adrénergiques dans l’analgésie par EA (100Hz) a été observée sur un modèle d’algie nociceptive par entorse chez le rat [22]. De même en 2008, Kim et coll. s’intéressent aux différentes fréquences de stimulation d’EA sur la douleur de type inflammatoire induite par injection de carragénine. Ils observent que l’inflammation est réduite par l’EA à haute ou basse fréquence. L’EA à basse fréquence (1 Hz), tout comme l’acupuncture manuelle avec recherche du deqi (avec rotation à fréquence de 1Hz pendant 90s), est médiée par les ganglions sympathiques post-synaptiques alors qu’à haute fréquence (120 Hz), c’est le système médullaire sympathico-surrénalien qui intervient, sans que la corticostérone ne soit impliquée [23]. Zhang et coll démontrent que, sur un modèle de douleur inflammatoire par injection d’adjuvant de Freund chez le rat, l’analgésie par EA basse fréquence (10Hz) est médiée par les récepteurs α2_a adrénergiques [24].

Par contre dans les algies de type neuropathique, l’EA à basse fréquence soulage davantage les douleurs que celle en haute fréquence.

Ainsi, afin d’examiner le rôle des récepteurs α2-adrénergiques dans les mécanismes de l’EA, Kim et al. ont administré une dose d’antagoniste α2-adrénergiques (yohimbine) dans un modèle de douleur neuropathique par section de la racine S1 et S2 innervant la queue du rat. Au préalable, ils avaient stimulé par EA à 2 et à 100Hz le point ES36 (zusanli). Ils montrent que l’EA à 2Hz induit sur l’allodynie au froid un effet analgésique médié par les récepteurs α2-adrénergiques de la moelle plus important que celui médié par l’EA à 100 Hz [25].

En 2007, Li et coll. objectivent que l’EA (10 Hz à 3mA) appliquée pendant 20mn dans un modèle d’algie par injection d’adjuvant complet de Freund (CFA) sur la patte de rat inhibe la transmission nociceptive et hyperalgique en activant les neurones supraspinaux qui se projettent sur la moelle épinière par le système inhibiteur descendant. L’EA active la sérotonine et les catécholamines des neurones du noyau raphé magnus et du locus coeruleus dont l’expression c-fos est significativement augmentée [26].

 Les récepteurs cholinergiques

 Le système nerveux sympathique fonctionne sur un modèle à deux neurones : le premier pré-ganglionnaire fait synapse avec le second post-ganglionnaire au niveau de la corne postérieure de la moelle. Le neuromédiateur des neurones pré-ganglionnaire est l’acétylcholine alors que celui des neurones post-ganglionnaires est en général la noradrénaline. Il existe deux types de récepteurs cholinergiques : le récepteur nicotinique (récepteur ionotrope perméable aux ions sodium ainsi qu’aux ions K⁺ sensible à l’acétylcholine) et le récepteur muscarinique (récepteurs métabotropes) tous deux impliqués dans la douleur neuropathique. Cependant, le rôle des récepteurs nicotiniques dans les effets anti-nociceptifs reste plutôt controversé et les récepteurs muscariniques interviendraient davantage [27-29].

Dans la douleur de type inflammatoire, Baek et coll. objectivent ainsi que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,03 ms, 0,07mA) induit un effet analgésique via les récepteurs muscariniques [30].

De la même manière, Park et coll. montrent aussi que les effets antalgiques de l’EA (2Hz ; durée de l’impulsion : 0,5ms) sur l’allodynie au froid et au chaud en rapport avec la douleur neuropathique créée sur un modèle animal par section de racines nerveuse S1 et S2 sont en relation principalement avec les récepteurs muscariniques, en particulier le sous-type M1 [31]. Kim et coll. [[32]] confirment toujours sur le même modèle animal d’algie neuropathique que l’administration intrathécale de néostigmine (parasympathomimétique qui par son effet inhibiteur des cholinestérases, prolonge et augmente les effets nicotiniques et surtout muscariniques de l’acétylcholine) associée à la stimulation d’EA (2 Hz ; 0,5 ms à une intensité de 0,2 -0,3 mA ; 30 mn) produit un effet antalgique synergique qui dure plus de 80 mn.

 Les récepteurs sérotoninergiques

 L’EA aux fréquences de 2, 10 et 100 Hz a des effets antalgiques dans la douleur de type nociceptive, médiée par les récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_3, mais pas par le récepteur 5-HT_2A [33]. Ces observations sont affinées par Baek et coll. qui montrent que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,03 ms, 0,07mA) induit un effet analgésique sur la douleur de type inflammatoire, médié par des récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃, mais non par le récepteur 5-HT_2A chez le rat [30]. Par contre, Takagi et coll. ont déterminé chez le lapin sur un modèle de douleur nociceptive que les récepteurs impliqués dans l’EA à basse fréquence (2Hz) étaient le 5-HT₁ (excepté le 5-HT_1A), le récepteur 5-HT₃, le 5-HT₂(excepté le 5-HT_2A) [34]. La petite discordance résulte du fait que l’expérimentation a eu lieu dans deux espèces animales différentes, l’une sur un modèle expérimental d’arthrite chez le rat, et l’autre chez le lapin.

Zhang et coll confirment aussi que, sur un modèle de douleur inflammatoire par injection d’adjuvant de Freund chez le rat, l’analgésie par EA basse fréquence (10Hz) est médiée par les récepteurs 5-HT_1A au niveau de la corne postérieure de la moelle [24].  

Dans la douleur typiquement neuropathique, Kim et coll. suggèrent que l’EA à fréquence basse (2 Hz) est plus appropriée et plus efficace pour le traitement de l’allodynie au froid que l’EA à haute fréquence (100 Hz). Les récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃ (mais pas le récepteur 5-HT_2A)jouent un rôle important dans la médiation des effets antalgiques de la douleur neuropathique à l’allodynie au froid chez le rat [25]. L’EA (10 Hz) active la sérotonine au niveau des neurones du noyau raphé magnus dont l’expression c-fos est significativement augmentée [26].

 Les récepteurs GABAergiques

 L’un des principaux neuropeptides inhibiteurs, le GABA, libéré dans la substance grise périaqueducale (SGPA) joue un rôle important dans le contrôle inhibiteur descendant de la douleur. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, le GABA module la neurotransmission nociceptive entre les neurones afférents primaires et les neurones secondaires des voies spinothalamiques. Les récepteurs GABA_A et GABA_B contribuent donc principalement à la modulation de la douleur. Ainsi, les agonistes des récepteurs GABA_A et GABA_B ont des effets anti-nociceptifs [35]. Fusumada et coll ont démontré ainsi que la stimulation par EA (2Hz) au point zusanli (36ES), induisait un effet analgésique chez les rats avec visualisation de l’expression C-Fos au niveau de la SGPA correspondant aux neurones GABAergiques [36].

Dans la douleur de type neuropathique, Park et coll. objectivent sur un modèle animal (section des racines S1 et S2 innervant la queue du rat) que l’EA (2Hz) appliquée au zusanli soulage l’allodynie au froid. Les antagonistes des récepteurs du GABA_A et GABA_B (respectivement gabazine et saclofène) bloquent l’effet de l’EA à 2Hz signifiant que l’effet antalgique est médié par ces deux récepteurs [37]. Par conséquent, il est possible que le traitement EA à basse fréquence puisse agir en synergie et renforcer les effets analgésiques des médicaments GABAergiques, tels que les agonistes GABA, sur la douleur neuropathique.

 Les récepteurs du glutamate (NMDA)

 Le glutamate intervient comme neurotransmetteur excitateur qui libéré dans l’espace synaptique, à partir des terminaisons neuronales, se fixe sur ses récepteurs postsynaptiques dont l’activation induit la dépolarisation du neurone cible. Le glutamate agit sur trois récepteurs canaux distincts dénommés par le nom de leur agoniste le plus sélectif : les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), kainate (KA) et a-amino-3-hydroxy-5-métyl-4-isoxazolepropionate (AMPA). Ces trois récepteurs sont des récepteurs ionotropiques capables de transmettre instantanément un message au neurone cible par modification du potentiel de la membrane post-synaptique en quelques millièmes de secondes.

On a mis en évidence deux familles de récepteurs, respectivement AMPA et kainate (KA) à la fin des années 1970. Les sous-unités AMPA et kainate peuvent être colocalisées au sein d’un même neurone mais ne peuvent s’assembler entre elles. Les différentes sous-unités des récepteurs AMPA/KA sont abondamment exprimées dans l’ensemble du SNC. Les récepteurs au NMDA jouent un rôle important dans différents processus physiologiques en augmentant la transmission du processus douloureux. La kétamine est un antagoniste des récepteurs au NMDA et son injection produit une analgésie puissante.

L’EA (ES36, RA6) à la fréquence de 2 Hz (0,3ms ; 2mA) agit dans les algies nociceptives en diminuant la réponse à l’inflammation locale par l’intermédiaire de la modulation de l’expression des récepteurs ionotropes au glutamate et en particulier le récepteur au NMDA au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière [38,39]. Zhang et coll., sur un modèle expérimental animal de douleur inflammatoire par injection de carragénine, montrent que l’EA (2/60Hz) utilisée conjointement avec des antagonistes des récepteurs NMDA ou AMPA/KA possède une action synergétique antinociceptive vis à vis de la douleur inflammatoire [40].

La stimulation des récepteurs α2 adrénergiques par EA à basse fréquence (10Hz) sur un modèle de douleur inflammatoire par injection de CFA chez le rat diminue la libération de glutamate au niveau de la corne postérieure de la moelle par régulation de la sous-unité NR1 des récepteurs NMDA. De ce fait, la NE va engendrer une diminution de la libération pré-synaptique de glutamate, conduisant ainsi à l’inhibition de la douleur de type inflammatoire [24].

Wang et coll. ont confirmé en 2006 le rôle de la modulation de l’expression des récepteurs de la NMDA par EA (4 Hz/16 Hz) sur un modèle de rat hyperalgique induit par injection de CFA, jouant un rôle inhibiteur du développement de la sensibilisation centrale en rapport avec la douleur inflammatoire chronique [41].

Concernant la douleur neuropathique proprement dite, Xing et coll. a démontré que l’EA à basse fréquence (2 Hz) intervient dans la plasticité synaptique rachidienne par une dépression à long terme de la transmission synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière contribuant aux effets analgésiques de longue durée. Ces effets de l’antinociception s’expliqueraient par l’induction des récepteurs NMDA via l’activation du système des peptides opioïdes endogènes [42].

 Conclusion

 L’analgésie induite par acupuncture ou électroacupuncture de la douleur neuropathique fait intervenir, comme dans la douleur nociceptive [12], différents mécanismes entraînant une modulation de la sensibilisation périphérique, centrale et de la plasticité synaptique au niveau du SNC [1] via les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Le rôle des systèmes opioïdes (récepteurs opioïdes μ et δ), adrénergiques (récepteur α2-adrénergique), sérotoninergiques (récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃₎, cholinergiques (récepteur muscarinique M1) et GABAergiques (récepteurs GABA_A et GABA_B) est prépondérant [43] (figure 5). L’EA à basse fréquence est plus efficace que celle à haute fréquence dans les douleurs neuropathiques. 

Figure 5. Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par l’EA au niveau du SNC. La douleur neuropathique est transmise par les fibres afférentes primaires via la substance gélatineuse (SG). L’EA engendre une stimulation par les cellules (M) marginales correspondant aux neurones T de la théorie du « portillon » via le faisceau spino-thalamique, où le signal est transmis vers le cortex. Il y a implication des neurones cholinergiques, enképhalinergiques et GABAergiques. La SGPA projette des neurones vers le NRM qui envoie à son tour des fibres sérotoninergiques (5-HT) vers la corne dorsale. Le LC envoie également des fibres noradrénergiques vers la corne dorsale. La NE, par l’intermédiaire des récepteurs α2 -adrénergiques accentue l’action des neurones cholinergiques et GABAergiques de la moelle et engendre une diminution de la libération de transmetteurs pronociceptifs au niveau des fibres afférentes primaires. Elle inhibe aussi la transmission des signaux de la douleur au niveau des afférences secondaires supraspinales. La sérotonine active les enképhalines (ENK) et le GABA des neurones intrinsèques à travers les récepteurs sérotoninergiques à 5-HT₃ et inhibe les afférences secondaires par les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A. Les neurones cholinergiques, enképhalinergiques et GABAergiques, par le biais des récepteurs muscariniques M1, des récepteurs opioïdes μ, δ, des récepteurs NMDA et des récepteurs GABA_A et GABA_B contrôlent les entrées nociceptives de la périphérie vers le cortex. SG : substance gélatineuse ; M : cellules marginales ; SGPA : substance grise périaqueducale ; NRM : noyau du raphé magnus ; LC: locus coeruleus ; 5-HT : la sérotonine ; NE: noradrénaline ; Ach : acétylcholine ; ENK : enképhaline. Schéma d’après [43].

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  Références

 [1]. Stéphan JM. Neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie : mécanismes d’action de l’acupuncture dans la sensibilisation périphérique et centrale. Acupuncture & Moxibustion. 2013;12(4):305-314.

[2]. Calvino B, Grilo RM. Central pain control. Joint Bone Spine. 2006;73(1):10-6.

[3].Garcia-Larrea L, Magnin M. [Pathophysiology of neuropathic pain: review of experimental models and proposed mechanisms]. Presse Med. 2008;37(2 Pt 2):315-40.

[4]. Zhuo M. Neuronal mechanism for neuropathic pain. Mol Pain. 2007 Jun 6;3:14.

[5]. Melzack R,Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Sci. 1965;150:971–9.

[6]. Wall PD. The gate control theory of pain mechanisms: a re-examination and re-statement. Brain. 1978;101:1-18.

[7]. Fields HL. Pain modulation: expectation, opioid analgesia and virtual pain. Prog Brain Res 2000;122:245-53.

[8]. Le Bars D, Willer JC. Physiologie de la douleur. EMC – Anesthésie-Réanimation. 2004;1(4):227-266.

[9]. Fields HL. Is there a facilitating component to central pain modulation? Am Pain Soc J 1992;1:71–8.

[10]. Chen XH, Han JS. Analgesia induced by electroacupuncture of different frequencies is mediated by different types of opioid receptors: another cross-tolerance study. Behav Brain Res. 1992;47(2):143-9.

[11] . Han JS. Acupuncture and endorphins. Neurosci Lett. 2004;361(1-3):258-61.

[12]. Stéphan JM. Mécanismes neurophysiologiques de l’électroacupuncture dans les algies. Acupuncture & Moxibustion. 2008;7(2):127-137. 

[13]. Lao L, Zhang RX, Zhang G, Wang X, Berman BM, Ren K. A parametric study of electroacupuncture on persistent hyperalgesia and Fos protein expression in rats. Brain Res. 2004;1020(1-2):18-29.

[14]. Yang EJ, Koo ST, Kim YS, Lee JE, Hwang HS, Lee MS, Choi SM. Contralateral electroacupuncture pretreatment suppresses carrageenan-induced inflammatory pain via the opioid-mu receptor. Rheumatol Int. 2011 Jun;31(6):725-30.

[15]. Kim JH, Min BI, Na HS, Park DS. Relieving effects of electroacupuncture on mechanical allodynia in neuropathic pain model of inferior caudal trunk injury in rat: mediation by spinal opioid receptors. Brain Res. 2004 Feb 20;998(2):230-6.

[16]. Hwang BG, Min BI, Kim JH, Na HS, Park DS. Effects of electroacupuncture on the mechanical allodynia in the rat model of neuropathic pain. Neurosci Lett. 2002;320(1-2):49-52.

[17]. Sun RQ, Wang HC, Wang Y. [Effect of electroacupuncture with different frequencies on neuropathic pain in a rat model]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2002 May;18(2):128-31.

[18]. Han JS. Acupuncture: neuropeptide release produced by electrical stimulation of different frequencies. Trends Neurosci. 2003 Jan;26(1):17-22

[19]. Kim HY, Wang J, Lee I, Kim HK, Chung K, Chung JM. Electroacupuncture suppresses capsaicin-induced secondary hyperalgesia through an endogenous spinal  opioid mechanism. Pain. 2009 Oct;145(3):332-40.

[20]. Cidral-Filho FJ, da Silva MD, Moré AO, Córdova MM, Werner MF, Santos AR. Manual acupuncture inhibits mechanical hypersensitivity induced by spinal nerve ligation in rats. Neuroscience. 2011;193:370-6.

[21]. Meng X, Zhang Y, Li A, Xin J, Lao L, Ren K, Berman BM, Tan M, Zhang RX. The effects of opioid receptor antagonists on electroacupuncture-produced anti-allodynia/hyperalgesia in rats with paclitaxel-evoked peripheral neuropathy. Brain Res. 2011;1414:58-65.

[22]. Koo ST, Lim KS, Chung K, Ju H, Chung JM. Electroacupuncture-induced analgesia in a rat model of ankle sprain pain is mediated by spinal alpha-adrenoceptors. Pain. 2008;135(1-2):11-9.

[23]. Kim HW, Uh DK, Yoon SY, Roh DH, Kwon YB, Han HJ, Lee HJ, Beitz AJ, Lee JH. Low-frequency electroacupuncture suppresses carrageenan-induced paw inflammation in mice via sympathetic post-ganglionic neurons, while high-frequency EA suppression is mediated by the sympathoadrenal medullary axis. Brain Res Bull. 2008 Mar 28;75(5):698-705.

[24]. Zhang Y, Zhang RX, Zhang M, Shen XY, Li A, Xin J, Ren K, Berman BM, Tan M, Lao L. Electroacupuncture inhibition of hyperalgesia in an inflammatory pain rat model: involvement of distinct spinal serotonin and norepinephrine receptor subtypes. Br J Anaesth. 2012 Aug;109(2):245-52.

[25]. Kim SK, Park JH, Bae SJ, Kim JH, Hwang BG, Min BI, Park DS, Na HS. Effects of electroacupuncture on cold allodynia in a rat model of neuropathic pain: mediation by spinal adrenergic and serotonergic receptors. Exp Neurol. 2005;195(2):430-6.

[26]. Li A, Wang Y, Xin J, Lao L, Ren K, Berman BM, Zhang RX. Electroacupuncture suppresses hyperalgesia and spinal Fos expression by activating the descending inhibitory system. Brain Res. 2007 Dec;1186:171-9.

[27]. Umana IC, Daniele CA, McGehee DS. Neuronal nicotinic receptors as analgesic targets: It’s a winding road. Biochem Pharmacol. 2013;86(8):1208-14. 

[28]. Cai YQ, Chen SR, Han HD, Sood AK, Lopez-Berestein G, Pan HL. Role of M2, M3, and M4 muscarinic receptor subtypes in the spinal cholinergic control of nociception revealed using siRNA in rats. J Neurochem. 2009;111(4):1000-10. 

[29]. Obata H, Saito S, Sasaki M, Goto F. Possible involvement of a muscarinic receptor in the anti-allodynic action of a 5-HT2 receptor agonist in rats with nerve ligation injury. Brain Res. 2002;932(1-2):124-8. 

[30]. Baek YH, Choi DY, Yang HI, Park DS. Analgesic effect of electroacupuncture on inflammatory pain in the rat model of collagen-induced arthritis: mediation by cholinergic and serotonergic receptors. Brain Res. 2005 Sep 28;1057(1-2):181-5.

[31]. Park JH, Kim SK, Kim HN, Sun B, Koo S, Choi SM, Bae H, Min BI. Spinal cholinergic mechanism of the relieving effects of electroacupuncture on cold and  warm allodynia in a rat model of neuropathic pain. J Physiol Sci. 2009;59(4):291-8.

[32]. Kim HN, Park JH, Kim SK, Sun B, Koo S, Choi SM, Bae H, Min BI. Electroacupuncture potentiates the antiallodynic effect of intrathecal neostigmine in a rat model of neuropathic pain. J Physiol Sci. 2008;58(5):357-60.

[33]. Chang FC, Tsai HY, Yu MC, Yi PL, Lin JG. The central serotonergic system mediates the analgesic effect of electroacupuncture on zusanli (ST36) acupoints. J Biomed Sci. 2004;11(2):179-85.

[34]. Takagi J, Yonehara N. Serotonin receptor subtypes involved in modulation of electrical acupuncture. Jpn J Pharmacol. 1998;78(4):511-4.

[35]. Bardoni R, Takazawa T, Tong CK, Choudhury P, Scherrer G, Macdermott AB. Pre-and postsynaptic inhibitory control in the spinal cord dorsal horn. Ann N Y Acad Sci. 2013 Mar;1279:90-6.

[36]. Fusumada K, Yokoyama T, Miki T, Wang ZY, Yang W, Lee NS, Endo Y, Takeuchi Y. c-Fos expression in the periaqueductal gray is induced by electroacupuncture in the rat, with possible reference to GABAergic neurons. Okajimas Folia Anat Jpn. 2007;84(1):1-9.

[37]. Park JH, Han JB, Kim SK, Park JH, Go DH, Sun B, Min BI. Spinal GABA receptors mediate the suppressive effect of electroacupuncture on cold allodynia in rats. Brain Res. 2010;1322:24-9.

[38]. Choi BT, Lee JH, Wan Y, Han JS. Involvement of ionotropic glutamate receptors in low frequency electroacupuncture analgesia in rats. Neurosci Lett. 2005;377(3):185-8.

[39]. Choi BT, Kang J, Jo UB. Effects of electroacupuncture with different frequencies on spinal ionotropic glutamate receptor expression in complete Freund’s adjuvant-injected rat. Acta Histochem. 2005;107(1):67-76.

[40].  Zhang YQ, Ji GC, Wu GC, Zhao ZQ. Excitatory amino acid receptor antagonists and electroacupuncture synergetically inhibit carrageenan-induced behavioral hyperalgesia and spinal fos expression in rats. Pain. 2002 Oct;99(3):525-35.

[41]. Wang L, Zhang Y, Dai J, Yang J, Gang S. Electroacupuncture (EA) modulates the expression of NMDA receptors in primary sensory neurons in relation to hyperalgesia in rats. Brain Res. 2006;1120(1):46-53.

[42]. Xing GG, Liu FY, Qu XX, Han JS, Wan Y. Long-term synaptic plasticity in the spinal dorsal horn and its modulation by electroacupuncture in rats with neuropathic pain. Exp Neurol. 2007;208(2):323-32. 

[43]. Kim W, Kim SK, Min BI. Mechanisms of electroacupuncture-induced analgesia on neuropathic pain in animal model. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:436913. 

Stéphan JM. Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par acupuncture. Acupuncture & Moxibustion. 2014;13(1):41-49. (Version PDF)