Résumé : La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale, modulée par les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules et récepteurs comme le GABA, le glutamate et ses différents récepteurs (AMPA, NMDA…), le système sérotoninergique (5HT), le système opioïde, la noradrénaline (NE), les récepteurs cholinergiques etc. On note que sur les douleurs neuropathiques, l’électroacupuncture (EA) à basse fréquence (2Hz) a une action analgésique bien supérieure à celle à haute fréquence (100 Hz).

 Summary: Neuropathic pain results from a mechanism of peripheral and central sensitization, modulated by spinal and supraspinal controls inhibitors. As shown in many acupuncture experimental studies of animal model of neuropathy, pain control may be effected by modulation of different molecules and receptors such as GABA, glutamate and its different receptors (AMPA, NMDA …), the serotonin (5HT) system, the opioid system, norepinephrine (NE), cholinergic receptors etc. Note that on neuropathic pain, electroacupuncture (EA) at low frequency (2 Hz) has analgesic effect much higher than high-frequency (100 Hz). 

La douleur neuropathique résulte d’une sensibilisation périphérique, centrale et d’une plasticité synaptique au niveau du système nerveux central (SNC) impliquant de nombreuses molécules que l’acupuncture module au niveau du neurone, voire localement au niveau du tissu cutané [1]. Cette algie, qu’elle soit neuropathique ou même nociceptive, suscite nécessairement la mise en jeu de contrôles inhibiteurs exercés par des structures aussi bien spinales que supraspinales.

Les axones des neurones nociceptifs de la corne postérieure constituent ainsi les faisceaux médullaires ascendants des voies extra-lemniscales. Ceux-ci projettent leur information à différents niveaux supraspinaux : thalamus (noyau ventral postéro-latéral VPL), substance grise périaqueducale, noyau cunéiforme, hypothalamus, système limbique avec le complexe amygdalien, puis projection vers les aires somesthésiques S1 et S2 du cortex pariétal. Certains neurones du thalamus médian projettent aussi leurs axones vers les aires corticales frontales, le cortex insulaire et le cortex cingulaire antérieur, impliqués dans les réactions émotionnelles plus élaborées à la douleur [2].

La douleur neuropathique, quant à elle entraîne des changements d’activité des réseaux thalamo-corticaux, qui développent des processus autonomes qui entretiennent la douleur. La représentation corticale des territoires corporels change après une lésion nerveuse. Ces changements pourraient être corrélés à la survenue des douleurs de type neuropathique.

Le cortex cingulaire antérieur (CCA) est impliqué ainsi de façon majeure dans cette perception. Les neurones du CCA sont des neurones inhibiteurs produisant du GABA et/ou neuropeptides recevant souvent une innervation glutamatergique. Le glutamate est le principal transmetteur excitateur rapide dans le cortex cingulaire antérieur (CCA). Différents types de récepteurs du glutamate (AMPA, KA, NMDA) ainsi que des récepteurs métabotropiques liés à une protéine G (mGluR1 et mGluR5) y sont distribués et engagés dans la réponse excitatrice à l’origine de l’algie neuropathique. Par ailleurs, on notera aussi l’implication du cortex insulaire, structure aussi du système limbique [3,4].

Figure 1. Contrôle segmentaire du « Gate control » (théorie du portillon de Melzack & Wall). 

Les mécanismes de contrôle de la douleur : supraspinaux, structures cérébrales et cortex cingulaire antérieur

  De manière schématique, on distingue quatre catégories de systèmes de contrôle.

 Les contrôles segmentaires spinaux

La mise en jeu du contrôle segmentaire a été modélisée par Melzack et Wall [4] dans leur « théorie du portillon » (gate control theory) [5,6]. Ils ont mis en évidence l’importance du rôle de la corne postérieure de la moelle épinière dans la modulation de la transmission des messages nociceptifs. Ce modèle repose sur l’équilibre d’une balance entre deux types d’activités exercées sur les neurones nociceptifs non spécifiques médullaires. Les fibres nociceptives de petit diamètre Aδ et C d’origine segmentaire périphérique sont activatrices alors que les autres fibres de gros diamètre non nociceptives Aα, β de même origine périphérique sont inhibitrices. L’activation des fibres de gros diamètre de la sensibilité tactile légère Aα, β inhibe ainsi les réponses nociceptives par des mécanismes d’inhibition exercés par l’intermédiaire de l’activation de deux familles d’interneurones segmentaires localisés dans la couche II (substance gélatineuse). L’une est inhibitrice des neurones à convergence à l’origine des faisceaux ascendants des voies extra-lemniscales (neurone T « trigger cells ») activés par les fibres Aα, β et l’autre activatrice des neurones T activés par les fibres Aδ et C. Ces deux familles sont sous le contrôle de systèmes descendants d’origine supraspinale par l’intermédiaire d’acides aminés inhibiteurs comme la glycine ou l’acide gamma aminobutyrique (GABA). L’activation des fibres de la sensibilité tactile légère Aα, β, en augmentant l’activité des interneurones inhibiteurs, fermerait le portillon et bloquerait la transmission de l’information nociceptive vers les structures supraspinales (figure 1). 

Les contrôles inhibiteurs descendants supraspinaux

 Les contrôles inhibiteurs descendants issus du tronc cérébral s’exercent principalement à partir de deux structures à l’origine de voies descendantes dans la moelle épinière, l’une mésencéphalique avec la substance grise périaqueducale (SGPA), et l’autre bulbaire avec la région bulbaire ventromédiane (RBVM) associant le noyau du raphé magnus (NRM) et les noyaux paragigantocellulaire et gigantocellulaire. La stimulation électrique de ces structures entraîne des effets analgésiques résultant de la mise en jeu de voies descendantes sérotoninergiques exerçant un contrôle inhibiteur sur les neurones nociceptifs non spécifiques médullaires par libération de sérotonine et d’opioïdes endogènes dans les couches superficielles de la corne postérieure [7]. Il existe aussi une boucle de rétroaction négative spinobulbospinale mise en jeu par les axones des neurones sérotoninergiques qui se projettent directement dans la corne postérieure de la moelle. Par ailleurs, on a également la mise en jeu de systèmes inhibiteurs descendants noradrénergiques issus du locus coeruleus et du locus subcoeruleus en rapport avec des récepteurs α2-noradrénergiques activés physiologiquement par la noradrénaline (figure 2) [8,2 ].

Figure 2. Contrôle inhibiteur descendant faisant intervenir les systèmes à médiation sérotoninergique, opioïdergique et noradrénergique.

Les contrôles facilitateurs descendants supraspinaux

Des contrôles facilitateurs descendants également issus du tronc cérébral, en particulier de la RBVM exacerberaient les conséquences d’une stimulation nociceptive au niveau spinal. Deux types de neurones interviendraient dans la région bulbaire ventromédiane : les neurones « on » excitateurs sur les cellules de transmission (effets facilitateurs proalgiques) et les neurones « off » inhibiteurs antalgiques. L’activation des cellules « off » inhibe la transmission de l’information nociceptive au niveau spinal de la corne postérieure et peut donc être corrélée avec le renforcement de l’inhibition « descendante » de la réponse nociceptive spinale (figure 3) [2,9].

Figure 3. Les contrôles facilitateurs descendants selon Fields.

 Les contrôles inhibiteurs diffus induits par une stimulation nociceptive (CIDN)

Si les mécanismes segmentaires antalgiques peuvent bien être engendrés par la stimulation du métamère correspondant, il existe de surcroît un contrôle inhibiteur descendant diffus hypoalgésique engendré par une stimulation nociceptive sur d’autres parties du corps et différentes du site de la douleur initiale. En effet, les neurones à convergence de la corne postérieure sont très fortement inhibés lorsque l’on applique une stimulation nociceptive sur une quelconque partie du corps, différente de leur champ périphérique excitateur : cette stimulation déclenche les CIDN. Les CIDN sont sous-tendus par une boucle complexe faisant intervenir des structures supraspinales appartenant à la formation réticulée bulbaire comme le subnucleus reticularis dorsalis (SRD). Les neuromédiateurs sont endorphiniques et sérotoninergiques (figure 4) [2,8].

Figure 4. Le CIDN : après stimulation nociceptive quel que soit le métamère, on a une inhibition puissante de tous les segments médullaires (et trigéminaux) non concernés par le stimulus initial (d’après [8]).

Mécanismes d’action de l’acupuncture et de l’électroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique

 Les différents opioïdes et leurs récepteurs

 En 1992, Chen et Han montrent que l’analgésie produite par l’EA est régulée par trois types de récepteurs opioïdes [10]. Ainsi, l’EA à 2 Hz active les récepteurs μ et δ via les β endorphines, les enképhalines et les endomorphines ; celle à 100 Hz, les récepteurs κ via la dynorphine. L’EA à 15 Hz produit une activation de ces trois sortes de récepteurs chez le rat [11].

On a montré que les effets analgésiques de l’EA sur la douleur nociceptive aiguë sont médiés par les opioïdes endogènes [12], de même que dans les douleurs chroniques [13], l’hyperalgie inflammatoire [14] et les douleurs neuropathiques induites par lésions nerveuses [15].

Cependant il est important de différencier les douleurs nociceptives des douleurs neuropathiques car les effets analgésiques de l’EA varient en fonction de la fréquence.

Il s’avère que les récepteurs opoïdes μ et δ de la corne postérieure de la moelle, stimulés par l’EA à fréquence basse (2Hz) sont impliqués dans l’inhibition de la douleur neuropathique. Par contre, les récepteurs opioïdes κ activés par l’EA à fréquence haute (100Hz) ne le sont pas. Hwang et coll. ont objectivé ainsi sur un modèle de douleur neuropathique chez le rat que la stimulation à 2Hz sur le point houxi (IG3) engendrait un effet antiallodynique réversible par la naloxone [16]. Dans l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique induite par lésion nerveuse sur un modèle de rat, on précise que l’EA à 2 Hz a des effets plus importants et plus prolongés que l’EA à 100 Hz [15,17,18].

Par de la capsaïcine injectée à la face plantaire de la patte arrière de rats, Kim et coll. ont créé une hyperalgie persistante par sensibilisation centrale de type neuropathie. Les auteurs démontrent ainsi que l’EA (2Hz, 3mA) appliquée pendant 30mn sur deux points spécifiques (IG3 houxi et TR8 sanyangluo) produit un effet analgésique médié par l’activation des récepteurs opioïdes μ et δ de la corne postérieure de la moelle [19].

L’acupuncture manuelle par stimulation (rotation de l’aiguille à une fréquence de deux tours par seconde pendant 30s) des points sanyinjiao (RA6) et/ou zusanli (ES36) montre son efficacité par inhibition de l’hypersensibilité mécanique sur un modèle animal de douleur neuropathique (ligature des racines lombaires L5-L6 chez le rat). Les auteurs objectivent que le système opioïde est impliqué dans l’efficacité de l’acupuncture manuelle [20].

Une étude expérimentale en utilisant un modèle de rat avec neuropathie périphérique induite par le paclitaxel a évalué l’effet de l’EA sur l’hyperalgésie et l’allodynie mécanique induite par cet agent anticancéreux. L’allodynie mécanique est évaluée par la pression des filaments von Frey (de 4-15 g). L’EA à 10Hz a diminué de manière statistiquement significative (p<0,05) toutes les algies neuropathiques par rapport à l’EA placebo. L’EA à 100Hz va seulement diminuer l’allodynie mécanique à une pression de 15 g. Via les récepteurs opioïdes μ et δ mais non par les récepteurs κ, l’EA à 10Hz inhibe l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie paclitaxel-induite plus efficacement que l’EA à 100Hz [21].

 Les récepteurs adrénergiques

La noradrénaline (NE) issue du locus coeruleus et des noyaux noradrénergique adjacents au niveau du tronc cérébral sont en rapport avec des récepteurs α2-noradrénergiques et provoque une inhibition directe des neurones de la corne postérieure de la moelle.

L’intervention des récepteurs α2 adrénergiques dans l’analgésie par EA (100Hz) a été observée sur un modèle d’algie nociceptive par entorse chez le rat [22]. De même en 2008, Kim et coll. s’intéressent aux différentes fréquences de stimulation d’EA sur la douleur de type inflammatoire induite par injection de carragénine. Ils observent que l’inflammation est réduite par l’EA à haute ou basse fréquence. L’EA à basse fréquence (1 Hz), tout comme l’acupuncture manuelle avec recherche du deqi (avec rotation à fréquence de 1Hz pendant 90s), est médiée par les ganglions sympathiques post-synaptiques alors qu’à haute fréquence (120 Hz), c’est le système médullaire sympathico-surrénalien qui intervient, sans que la corticostérone ne soit impliquée [23]. Zhang et coll démontrent que, sur un modèle de douleur inflammatoire par injection d’adjuvant de Freund chez le rat, l’analgésie par EA basse fréquence (10Hz) est médiée par les récepteurs α2_a adrénergiques [24].

Par contre dans les algies de type neuropathique, l’EA à basse fréquence soulage davantage les douleurs que celle en haute fréquence.

Ainsi, afin d’examiner le rôle des récepteurs α2-adrénergiques dans les mécanismes de l’EA, Kim et al. ont administré une dose d’antagoniste α2-adrénergiques (yohimbine) dans un modèle de douleur neuropathique par section de la racine S1 et S2 innervant la queue du rat. Au préalable, ils avaient stimulé par EA à 2 et à 100Hz le point ES36 (zusanli). Ils montrent que l’EA à 2Hz induit sur l’allodynie au froid un effet analgésique médié par les récepteurs α2-adrénergiques de la moelle plus important que celui médié par l’EA à 100 Hz [25].

En 2007, Li et coll. objectivent que l’EA (10 Hz à 3mA) appliquée pendant 20mn dans un modèle d’algie par injection d’adjuvant complet de Freund (CFA) sur la patte de rat inhibe la transmission nociceptive et hyperalgique en activant les neurones supraspinaux qui se projettent sur la moelle épinière par le système inhibiteur descendant. L’EA active la sérotonine et les catécholamines des neurones du noyau raphé magnus et du locus coeruleus dont l’expression c-fos est significativement augmentée [26].

 Les récepteurs cholinergiques

 Le système nerveux sympathique fonctionne sur un modèle à deux neurones : le premier pré-ganglionnaire fait synapse avec le second post-ganglionnaire au niveau de la corne postérieure de la moelle. Le neuromédiateur des neurones pré-ganglionnaire est l’acétylcholine alors que celui des neurones post-ganglionnaires est en général la noradrénaline. Il existe deux types de récepteurs cholinergiques : le récepteur nicotinique (récepteur ionotrope perméable aux ions sodium ainsi qu’aux ions K⁺ sensible à l’acétylcholine) et le récepteur muscarinique (récepteurs métabotropes) tous deux impliqués dans la douleur neuropathique. Cependant, le rôle des récepteurs nicotiniques dans les effets anti-nociceptifs reste plutôt controversé et les récepteurs muscariniques interviendraient davantage [27-29].

Dans la douleur de type inflammatoire, Baek et coll. objectivent ainsi que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,03 ms, 0,07mA) induit un effet analgésique via les récepteurs muscariniques [30].

De la même manière, Park et coll. montrent aussi que les effets antalgiques de l’EA (2Hz ; durée de l’impulsion : 0,5ms) sur l’allodynie au froid et au chaud en rapport avec la douleur neuropathique créée sur un modèle animal par section de racines nerveuse S1 et S2 sont en relation principalement avec les récepteurs muscariniques, en particulier le sous-type M1 [31]. Kim et coll. [[32]] confirment toujours sur le même modèle animal d’algie neuropathique que l’administration intrathécale de néostigmine (parasympathomimétique qui par son effet inhibiteur des cholinestérases, prolonge et augmente les effets nicotiniques et surtout muscariniques de l’acétylcholine) associée à la stimulation d’EA (2 Hz ; 0,5 ms à une intensité de 0,2 -0,3 mA ; 30 mn) produit un effet antalgique synergique qui dure plus de 80 mn.

 Les récepteurs sérotoninergiques

 L’EA aux fréquences de 2, 10 et 100 Hz a des effets antalgiques dans la douleur de type nociceptive, médiée par les récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_3, mais pas par le récepteur 5-HT_2A [33]. Ces observations sont affinées par Baek et coll. qui montrent que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,03 ms, 0,07mA) induit un effet analgésique sur la douleur de type inflammatoire, médié par des récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃, mais non par le récepteur 5-HT_2A chez le rat [30]. Par contre, Takagi et coll. ont déterminé chez le lapin sur un modèle de douleur nociceptive que les récepteurs impliqués dans l’EA à basse fréquence (2Hz) étaient le 5-HT₁ (excepté le 5-HT_1A), le récepteur 5-HT₃, le 5-HT₂(excepté le 5-HT_2A) [34]. La petite discordance résulte du fait que l’expérimentation a eu lieu dans deux espèces animales différentes, l’une sur un modèle expérimental d’arthrite chez le rat, et l’autre chez le lapin.

Zhang et coll confirment aussi que, sur un modèle de douleur inflammatoire par injection d’adjuvant de Freund chez le rat, l’analgésie par EA basse fréquence (10Hz) est médiée par les récepteurs 5-HT_1A au niveau de la corne postérieure de la moelle [24].  

Dans la douleur typiquement neuropathique, Kim et coll. suggèrent que l’EA à fréquence basse (2 Hz) est plus appropriée et plus efficace pour le traitement de l’allodynie au froid que l’EA à haute fréquence (100 Hz). Les récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃ (mais pas le récepteur 5-HT_2A)jouent un rôle important dans la médiation des effets antalgiques de la douleur neuropathique à l’allodynie au froid chez le rat [25]. L’EA (10 Hz) active la sérotonine au niveau des neurones du noyau raphé magnus dont l’expression c-fos est significativement augmentée [26].

 Les récepteurs GABAergiques

 L’un des principaux neuropeptides inhibiteurs, le GABA, libéré dans la substance grise périaqueducale (SGPA) joue un rôle important dans le contrôle inhibiteur descendant de la douleur. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, le GABA module la neurotransmission nociceptive entre les neurones afférents primaires et les neurones secondaires des voies spinothalamiques. Les récepteurs GABA_A et GABA_B contribuent donc principalement à la modulation de la douleur. Ainsi, les agonistes des récepteurs GABA_A et GABA_B ont des effets anti-nociceptifs [35]. Fusumada et coll ont démontré ainsi que la stimulation par EA (2Hz) au point zusanli (36ES), induisait un effet analgésique chez les rats avec visualisation de l’expression C-Fos au niveau de la SGPA correspondant aux neurones GABAergiques [36].

Dans la douleur de type neuropathique, Park et coll. objectivent sur un modèle animal (section des racines S1 et S2 innervant la queue du rat) que l’EA (2Hz) appliquée au zusanli soulage l’allodynie au froid. Les antagonistes des récepteurs du GABA_A et GABA_B (respectivement gabazine et saclofène) bloquent l’effet de l’EA à 2Hz signifiant que l’effet antalgique est médié par ces deux récepteurs [37]. Par conséquent, il est possible que le traitement EA à basse fréquence puisse agir en synergie et renforcer les effets analgésiques des médicaments GABAergiques, tels que les agonistes GABA, sur la douleur neuropathique.

 Les récepteurs du glutamate (NMDA)

 Le glutamate intervient comme neurotransmetteur excitateur qui libéré dans l’espace synaptique, à partir des terminaisons neuronales, se fixe sur ses récepteurs postsynaptiques dont l’activation induit la dépolarisation du neurone cible. Le glutamate agit sur trois récepteurs canaux distincts dénommés par le nom de leur agoniste le plus sélectif : les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), kainate (KA) et a-amino-3-hydroxy-5-métyl-4-isoxazolepropionate (AMPA). Ces trois récepteurs sont des récepteurs ionotropiques capables de transmettre instantanément un message au neurone cible par modification du potentiel de la membrane post-synaptique en quelques millièmes de secondes.

On a mis en évidence deux familles de récepteurs, respectivement AMPA et kainate (KA) à la fin des années 1970. Les sous-unités AMPA et kainate peuvent être colocalisées au sein d’un même neurone mais ne peuvent s’assembler entre elles. Les différentes sous-unités des récepteurs AMPA/KA sont abondamment exprimées dans l’ensemble du SNC. Les récepteurs au NMDA jouent un rôle important dans différents processus physiologiques en augmentant la transmission du processus douloureux. La kétamine est un antagoniste des récepteurs au NMDA et son injection produit une analgésie puissante.

L’EA (ES36, RA6) à la fréquence de 2 Hz (0,3ms ; 2mA) agit dans les algies nociceptives en diminuant la réponse à l’inflammation locale par l’intermédiaire de la modulation de l’expression des récepteurs ionotropes au glutamate et en particulier le récepteur au NMDA au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière [38,39]. Zhang et coll., sur un modèle expérimental animal de douleur inflammatoire par injection de carragénine, montrent que l’EA (2/60Hz) utilisée conjointement avec des antagonistes des récepteurs NMDA ou AMPA/KA possède une action synergétique antinociceptive vis à vis de la douleur inflammatoire [40].

La stimulation des récepteurs α2 adrénergiques par EA à basse fréquence (10Hz) sur un modèle de douleur inflammatoire par injection de CFA chez le rat diminue la libération de glutamate au niveau de la corne postérieure de la moelle par régulation de la sous-unité NR1 des récepteurs NMDA. De ce fait, la NE va engendrer une diminution de la libération pré-synaptique de glutamate, conduisant ainsi à l’inhibition de la douleur de type inflammatoire [24].

Wang et coll. ont confirmé en 2006 le rôle de la modulation de l’expression des récepteurs de la NMDA par EA (4 Hz/16 Hz) sur un modèle de rat hyperalgique induit par injection de CFA, jouant un rôle inhibiteur du développement de la sensibilisation centrale en rapport avec la douleur inflammatoire chronique [41].

Concernant la douleur neuropathique proprement dite, Xing et coll. a démontré que l’EA à basse fréquence (2 Hz) intervient dans la plasticité synaptique rachidienne par une dépression à long terme de la transmission synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière contribuant aux effets analgésiques de longue durée. Ces effets de l’antinociception s’expliqueraient par l’induction des récepteurs NMDA via l’activation du système des peptides opioïdes endogènes [42].

 Conclusion

 L’analgésie induite par acupuncture ou électroacupuncture de la douleur neuropathique fait intervenir, comme dans la douleur nociceptive [12], différents mécanismes entraînant une modulation de la sensibilisation périphérique, centrale et de la plasticité synaptique au niveau du SNC [1] via les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Le rôle des systèmes opioïdes (récepteurs opioïdes μ et δ), adrénergiques (récepteur α2-adrénergique), sérotoninergiques (récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₃₎, cholinergiques (récepteur muscarinique M1) et GABAergiques (récepteurs GABA_A et GABA_B) est prépondérant [43] (figure 5). L’EA à basse fréquence est plus efficace que celle à haute fréquence dans les douleurs neuropathiques. 

Figure 5. Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par l’EA au niveau du SNC. La douleur neuropathique est transmise par les fibres afférentes primaires via la substance gélatineuse (SG). L’EA engendre une stimulation par les cellules (M) marginales correspondant aux neurones T de la théorie du « portillon » via le faisceau spino-thalamique, où le signal est transmis vers le cortex. Il y a implication des neurones cholinergiques, enképhalinergiques et GABAergiques. La SGPA projette des neurones vers le NRM qui envoie à son tour des fibres sérotoninergiques (5-HT) vers la corne dorsale. Le LC envoie également des fibres noradrénergiques vers la corne dorsale. La NE, par l’intermédiaire des récepteurs α2 -adrénergiques accentue l’action des neurones cholinergiques et GABAergiques de la moelle et engendre une diminution de la libération de transmetteurs pronociceptifs au niveau des fibres afférentes primaires. Elle inhibe aussi la transmission des signaux de la douleur au niveau des afférences secondaires supraspinales. La sérotonine active les enképhalines (ENK) et le GABA des neurones intrinsèques à travers les récepteurs sérotoninergiques à 5-HT₃ et inhibe les afférences secondaires par les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A. Les neurones cholinergiques, enképhalinergiques et GABAergiques, par le biais des récepteurs muscariniques M1, des récepteurs opioïdes μ, δ, des récepteurs NMDA et des récepteurs GABA_A et GABA_B contrôlent les entrées nociceptives de la périphérie vers le cortex. SG : substance gélatineuse ; M : cellules marginales ; SGPA : substance grise périaqueducale ; NRM : noyau du raphé magnus ; LC: locus coeruleus ; 5-HT : la sérotonine ; NE: noradrénaline ; Ach : acétylcholine ; ENK : enképhaline. Schéma d’après [43].

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Stéphan JM. Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par acupuncture. Acupuncture & Moxibustion. 2014;13(1):41-49. (Version PDF)

Résumé : Des essais cliniques randomisés ont démontré que l’acupuncture avait une action sur les syndromes liés à l’insuffisance ovarienne, tels que anovulation, syndrome des ovaires polykystiques, ménopause etc. La médecine expérimentale permet donc d’en clarifier les mécanismes d’action. Deux voies principales se dégagent : action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, inhibant la sécrétion de GnRH et de LH, action sur l’aromatisation des androgènes en oestrogènes. A noter aussi qu’en cas d’ovariectomie, l’électroacupuncture diminue les expressions de la protéine et de l’ARNm des récepteurs à estrogène au niveau des zones hypothalamo-hypophysaires. Mots-clés : électroacupuncture – revue – aromatase – insuffisance ovarienne – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – récepteurs à estrogène – protéine c-fos

Summary:  Randomized clinical trials showed that acupuncture had an action on ovarian diseases, such as anovulation, polucystic ovarian disease, menopause etc.  Experimental medicine thus allows to clarify the mechanisms of electroacupuncture. Two main roads emerge : action of beta-endorphines on hypothalamic-pituitary-ovarian axis, inhibiting the secretion of GnRH and LH, action on aromatization of androgens into oestrogens. Electro-acupuncture decreases also expression of estrogen receptor protein and estrogen receptor mRNA of the zones hypothalamo-hypophysaires after ovariectomy. Keywords : acupuncture – review – aromatase – ovarian desease – hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – estrogen receptors – c-fos protein

Lorsque Claude Bernard écrivit en 1858 son ouvrage « Principes de médecine expérimentale Ou de l’expérimentation appliquée à la physiologie, à la pathologie et à la thérapeutique », il ne se serait pas douté que la Médecine Traditionnelle Chinoise et en particulier l’acupuncture puisse appliquer ses méthodes dans le but d’en découvrir les mécanismes histo et neurophysiologiques. Actuellement, une des principales voies de recherche en gynécologie mise en exergue par son efficacité dans les essais cliniques randomisés, explore l’action de l’acupuncture dans l’axe hypothalalo-hypophyso-ovarien. Ainsi, en 1991 une électrostimulation acupuncturale chez onze femmes aux cycles anovulatoires induisait une ovulation chez six femmes. Les auteurs concluaient que l’électro-acupuncture régulait la fonction de cet axe par la libération centrale des bêta-endorphines, inhibant ainsi la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) [^[1]].

Hormones hypothalamiques et hypophysaires : GnRH, LH

Chez des rates ovariectomisées, l’électro-acupuncture (EA) augmente l’activité des corticosurrénales, avec sécrétion d’androgènes qui se transforment ensuite en œstrogènes par aromatisation, palliant ainsi à l’ovariectomie [^[2]]. Chen et coll. [^[3]] montre que l’EA agit aussi sur les dysfonctions de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien en normalisant la sécrétion des hormones GnRH (encore appelée LHRH, lutéinizing hormone releasing hormone), LH et estradiol (E2) chez des rates ovariectomisées.

Une stimulation de 30 minutes à basse fréquence (4 à 5 Hz) pendant 3 jours des points RM4 (guanyuan), RM3 (zhongji), RA6 (sanyinjiao) et zigong (HM16) entraîne chez les rates ovariectomisées une induction de la maturation puis de l’exfoliation des cellules vaginales, augmente la concentration plasmatique de l’estradiol, de la corticostérone, diminue le niveau hypothalamo-hypophysaire de GnRH et de LH alors que la sécrétion de bêta-endorphines est augmentée dans l’hypothalamus et l’hypophyse, le tout par rapport au groupe des rates non ovariectomisées (intact) (voir figure 1). 

Figure 1. Les modifications dans l’hypothalamus de la GnRH et des bêta-endorphines, dans l’hypophyse de la LH et des bêta-endorphines, au niveau plasmatique de la LH et des bêta endorphines avant et après électrostimulation (EA) des points RA6, RM4, RM3 et HM16 (d’après Chen et coll.).

Cela s’explique par l’augmentation de la synthèse des hormones d’origine surrénalienne et en particulier des androgènes qui sont aromatisés en œstrogènes. Celles-ci par rétroaction négative freinent la sécrétion des hormones hypothalamiques et hypophysaires de GnRh et de LH.

De plus, l’électroacupuncture accélère la libération des bêta-endorphines hypothalamo-hypophysaires, en particulier au niveau de l’aire préoptique hypothalamique (POA), du noyau amydgalien médial, du noyau arqué, du noyau périventriculaire hypothalamique (PVN), du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PAVN) etc.. Ces bêta-endorphines vont inhiber par conséquence la sécrétion anormalement élevée de GnRh et LH chez ces rates ovariectomisées. Tout ceci a été mis en évidence par Chen et coll. par analyse immuno-histochimique de l’expression des protéines proto-oncogène c-fos (qui sont souvent retrouvées à la suite d’un stress mécanique [4-6]). On sait que les protéines c-fos sont toutes des protéines régulatrices des gènes. Guo et coll. [7-9] ont démontré que l’électro-acupuncture à 2 Hz et à 100 Hz avait un effet sur le niveau de l’expression des gènes encodant trois neuropeptides du cerveau chez le rat. Les protéines proto-oncogènes c-fos et/ou c-jun jouent ainsi un rôle dans la transcription  des gênes des opioïdes pré-pro-dynorphyne [^[10]].

Protéines des récepteurs à l’estrogène

De la même façon dans cette étude, les protéines c-fos disparaissent deux semaines après l’ovariectomie. L’électroacupuncture va alors activer l’expression c-fos dans le groupe des rates ovariectomisées et entraîne également une diminution de l’expression de la protéine et de l’ARNm des récepteurs à estrogène au niveau des zones hypothalamo-hypophysaires précédemment citées par rapport aux rates ovariectomisées sans EA (figure 2).

Figure 2. Effet de l’électroacupuncture (EA) sur l’expression de la protéine des récepteurs à estrogène au niveau hypothalamique dans les 4 groupes de rates :INT : sans ovariectomieINT+EA : sans ovariectomie + électroacupunctureOVX : ovariectomieOVX : ovariectomie +EA + + : p<0,01(d’après Chen et coll. )

Chen et coll. en 1998, par des techniques immuno-histochimiques de radioimmunoassay (RIA), RNA dot blot and Northern blot etc.., confirmaient la normalisation d’une dysfonction de l’axe hypothalomo-hypophyso-ovarien par action de l’électroacupuncture. On sait que l’ovariectomie entraîne une diminution des estrogènes plasmatiques et une augmentation de l’expression cérébrale des protéines des récepteurs à l’estrogène et de l’ARNm. Ces chercheurs montraient que l’EA produisait une augmentation plasmatique de l’estradiol (E2) en rapport avec une augmentation ou une suppression de l’expression des protéines des récepteurs à l’estrogène et de l’ARNm dans le système nerveux central des rates ovariectomisées [^[11]].

 En 2003, Zhao et coll. [^[12]] vont confirmer à nouveau ces résultats en démontrant que toujours chez des rates ovariectomisées, l’EA entraîne de manière statistiquement significative une augmentation du niveau sanguin d’estradiol. Par ailleurs, le nombre de neurones à CRH (corticotropin-releasing hormone) localisés au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PAVN) est plus élevé dans le groupe des rates ovariectomisées bénéficiant d’une EA que dans celui des rates ovariectomisées sans EA [^[13]].

Aromatisation des androgènes

La stimulation répétée électroacupuncturale active donc l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénallien et augmente la circulation plasmatique d’œstrogènes chez les rates ovariectomisées. Une autre étude toujours de Zhao et coll. [^[14]] va donc explorer la source de l’augmentation accrue des oestrogènes plasmatiques en détectant l’aromatisation extraglandulaire des androgènes. On sait que les oestrogènes sont composés de 18 atomes de carbone et sont issus de l’aromatisation des androgènes. L’aromatase est l’enzyme qui réalise cette conversion. L’aromatisation des androgènes en oestrogènes a lieu dans plusieurs sites extraglandulaires, notamment dans le tissu adipeux, mais aussi le foie.

Des rats femelles sont répartis en cinq groupes :  1) intact (INT), 2) intact avec électroacupuncture aux points spécifiques (INT+EA) : RM4 (guanyuan), RM3 (zhongji), RA6 (sanyinjiao) et zigong (HM16), 3) ovariectomisées (OVX), 4) ovariectomisées avec EA aux points spécifiques (OVX+EA) et 5) ovariectomisées avec EA aux points non spécifiques : TR5 (waiguan)  et HM21 (huatuojiaji) (OVX+C) (figure 3).

Figure 3. Vue de la face ventrale (A) : les points d’acupuncture spécifiques. Face dorsale (B) : les points non spécifiques (d’après Zhao et coll. )

Les techniques de radioimmunoassay (RIA), Western blot et RT-PCR ont été utilisées et ont permis de déterminer que l’aromatisation extraglandulaire des androgènes se réalisait dans les tissus abdominaux sous-cutanés et dans le foie des rates (figure 4). Cela entraîne de ce fait une augmentation des concentrations plasmatiques en œstrogène chez les rats ovariectomisées bénéficiant d’électroacupuncture.

Figure 4. Activité de l’aromatase dans le tissu adipeux sous-cutané et le foie dans les différents groupes de rates : INT (n=12), INT+EA (n=12), OVX (n=12) et OVX+EA (n=10). *** p<0.01 vs INT, INT+EA et OVX (d’après Zhao et coll.)

La figure 5 récapitule l’ensemble des interactions engendrées par l’électroacupuncture

Figure 5. Action de l’électroacupuncture sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et extra-gonadique dans l’insuffisance ovarienne.

En conclusion, tous ces travaux de médecine expérimentale suggèrent que les femmes souffrant d’une dysfonction ovarienne telles que anovulation, ménopause, ovariectomie, syndrome ovarien polykystique et même ostéoporose ou ostéopénie, comme le laisse entendre cette étude récente chez les rates ovariectomisées [^[15]] peuvent bénéficier d’acupuncture.

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Stéphan JM.  Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(1):68-72

Stéphan JM.  Acupuncture expérimentale dans l’insuffisance ovarienne. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(1):68-72 (version 2005)

Résumé : Le syndrome des ovaires polykystiques, encore appelé syndrome de Stein-Leventhal, associe anovulation, stérilité, obésité, hirsutisme et différents troubles hormonaux (hyperandrogénisme..) chez les femmes en âge de procréer. La médecine expérimentale va essayer de clarifier les mécanismes d’action physiopathologique de l’acupuncture. Plusieurs voies ont été explorées : Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne, nerve growth factor (NGF) et système nerveux sympathique, endothéline-1, flux sanguin ovarien et  enfin action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’électroacupuncture entraîne un effet sur chacune de ces voies.

Mots-clés : électroacupuncture – revue – syndrome des ovaires polykystiques – CRH – NGF – endothéline-1 – physiopathologie – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – système nerveux sympathique

Summary : Polycystic ovary syndrome (PCOS), still called Stein-Leventhal‘s syndrome, is a complex endocrinological disorder, associated with ovulatory dysfunction, infertility, obesity, hirsutism and various hormonal disorders (hyperandrogenism..) among women in age to procreate.  Experimental medicine will try to clarify the mechanisms physiopathological of acupuncture.  Several ways were explored : hypothalamic and ovarian Corticotropin-releasing hormone (CRH), nerve growth Factor (NGF) and nervous system sympathetic nerve, endothelin-1, ovarian blood flow and finally action of beta-endorphins on axis hypothalamic-pituitary.  The electro-acupuncture involves an effect on each one of these ways. 

Key words : acupuncture – review –  hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – Polycystic ovary syndrome – PCOS – CRH – NGF –  endothelin-1 – physiopathology – sympathetic system

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), encore appelé syndrome de Stein-Leventhal demeure une des causes les plus communes de l’anovulation chez les femmes en âge de procréer. L’association d’une spanioménorrhée ou d’une aménorrhée, d’un problème de stérilité, d’un hirsutisme, d’une obésité, avec des taux hormonaux sériques anormalement élevés d’androgènes (testostérone, déhydroépiandrostérone, androstènedione, et dihydrotestostérone) et/ou d’hormone lutéinisante (LH), et la démonstration histologique ou échographique de la présence de deux gros ovaires polykystiques, sont les principales caractéristiques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). L’étiologie reste mal connue et multifactorielle. Des études objectivent que l’hyperinsulinisme ou une résistance à l’insuline en serait une des causes [ ^1-3 ]. D’autres études montrent que ce syndrome est associé à une hyperactivité du système nerveux sympathique pouvant être secondaire à l’hyperinsulinémie [ ^[4-5] ], mais aussi par le fait que l’innervation par des fibres nerveuses cathécolaminergiques est plus dense dans les ovaires liés aux SOPK que dans les ovaires normaux [ ^[6-7] ].

Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne

Nous savons que la CRH au niveau hypothalamique active les surrénales par l’intermédiaire de la sécrétion de l’ACTH hypophysaire entraînant donc une production excessive d’androgènes en cas de syndrome des ovaires polykystiques.

 La CRH est présente aussi au niveau des cellules de la thèque intra-ovarienne et joue ici un rôle autocrine / paracrine dans l’inhibition de la synthèse de stéroides ovariens. Les ovaires normaux présentent une concentration plus élevée en CRH que les ovaires polykystiques, suggérant que ce neuropeptide joue un rôle de normalisation dans une ou plusieurs des diverses fonctions de cette gonade, telles que la maturation folliculaire, l’ovulation, la régression luthéale, les réactions inflammatoires via les cytokines (interleukine-1) en rapport avec la physiologie ovarienne, et/ou la biosynthèse ovarienne stéroïde. In vitro, le CRH d’origine ovarienne inhibe la production d’estrogènes FSH-dépendante des cellules de la granulosa de rat et d’humain. Cet effet semble être lié à l’inhibition de l’activité d’aromatisation. D’autre part, en fonction de la concentration en CRH, la production d’estrogènes sera variable et pourra être diminuée de 25 à 50% [ ^[8] ]. In vivo, Muramatsu et coll. confirme que le CRH d’origine ovarienne a la capacité d’inhiber la biosynthèse ovarienne stéroïdienne [ ^[9] ]. Par ailleurs, sa concentration et localisation diminuées dans les ovaires polykystiques semblent liées à la biosynthèse accrue d’androgènes par la thèque [ ^[10] ]. 

La concentration de CRH (corticotropin-releasing hormone) dans le cerveau, les glandes surrénales et les ovaires a été étudiée chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK), paradigme le plus proche du SOPK humain. La concentration de CRH était plus élevée de manière statistiquement significative au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire aussi bien chez les rates OPK que dans le groupe OPK bénéficiant de 12 séances d’électroacupuncture (EA) par rapport au groupe témoin sain, indiquant une augmentation de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Mais, la concentration de CRH dans les ovaires était significativement réduite dans le groupe OPK-EA comparé au groupe contrôle OPK sans électroacupuncture. Tout ceci indique que l’EA répétée peut changer l’état neuro-hormonal dans les ovaires [ ^[11] ]. Bref, en cas de SPOK l’action de l’électroacupuncture, stimulant la production de CRH d’origine hypothalamique activerait la production d’androgènes mais celle-ci par un effet de rétroaction de la CRH d’origine ovarienne, mettant en jeu une diminution de l’inhibition des aromatases, serait modulée d’une manière cybernétique avec production au final d’estrogènes (voir figure 1).

Figure 1. Action de l’électroacupuncture sur la CRH dans le syndrome des ovaires polykystiques

Nerve growth factor, Endothéline-1 et système nerveux sympathique

L’hyperactivité dans le système nerveux sympathique a été aussi étudiée par l’intermédiaire du NGF (nerve growth factor) qui appartient à la classe des facteurs de croissance neurotrophiques. C’est une cytokine, polypeptide d’environ 100 acides aminés, synthétisée dans diverses zones du cerveau, le cortex cérébral, l’hippocampe, le bulbe olfactif. Elle est captée par les neurones cholinergiques qui la transportent jusqu’aux noyaux cellulaires. Le NGF augmente l’activité de la choline acétyl-transférase responsable de la synthèse d’acétylcholine et inhiberait la dégénérescence des neurones cholinergiques notamment. Le NGF est connu comme neurotrophine du système nerveux sympathique mais aussi sensoriel et améliore l’activité des catécholamines.

Des concentrations plus élevées de NGF ont été trouvées de manière statistiquement significative dans les ovaires et les glandes surrénales dans le groupe des rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) comparé à celui du groupe témoin injecté avec de l’huile ou du NaCl.  L’électroacupuncture (EA) est connue pour réduire l’hyperactivité dans le système nerveux sympathique.  Pour ces diverses raisons, les effets de l’EA (12 traitements, approximativement 25 minutes chacun pendant plus de 30 jours) ont été étudiés chez les rates OPK (figure 2).

Figure 2. Face dorsale du rat : 2 aiguilles  placées bilatéralement sur le muscle spinal en regard de la 12ème vertèbre thoracique, et 2 bilatéralement sur le muscle quadriceps(D’après le schéma de Stener-Victorin et coll.)

L’étude a permis de montrer que l’EA à basse fréquence (2 Hz) n’entraîne aucune amélioration morphologique du groupe OPK-EA par rapport aux autres groupes. Par contre, l’EA inhibe l’hyperactivité du système nerveux sympathique en diminuant de manière statistiquement significative les concentrations de NGF dans les ovaires du groupe de rates OPK par rapport au groupe de celles non traitées par électroacupuncture ou du groupe témoin [ ^[12] ].

L’équipe suédoise de Stener-Victorin en 2003 a de nouveau observé l’effet des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK). L’électroacupuncture module la concentration du NGF (Nerve Growth Factor)  dans les ovaires ainsi que la corticolibérine (CRH corticotropin-releasing hormone) au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN). Dans cette étude, a été évaluée l’hypothèse que des traitements répétés d’électroacupuncture à des fréquences alternées de 2 Hz et 80Hz au niveau de la zone métamérique correspondant à l’innervation ovarienne module l’activité du système nerveux sympathique chez les rats avec OPK. Ceci a été réalisé en analysant l’endothéline-1 (ET-1), un puissant vasoconstricteur impliqué dans les fonctions ovariennes, ainsi que la NGF et l’expression par l’ARNm de la NGF également impliqués dans le processus physiopathologique des ovaires polykystiques stéroïdes-induits.

Le principal résultat de cette étude est que les concentrations d’ET-1 dans les ovaires sont de manière statistiquement significative (p < 0,05) inférieures dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé. Cependant, dans l’hypothalamus les concentrations ET-1 se sont avérées sensiblement plus élevées dans le groupe OPK recevant l’EA que dans le groupe contrôle (voir tableau I). 

Tableau  extrait de « Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1 (1): 33 » ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

Les concentrations ovariennes de NGF étaient significativement plus hautes (p < 0,001) dans le groupe OPK comparé au groupe contrôle en bonne santé, et ces concentrations diminuent de manière statistiquement significative (p < 0,05) après des traitements répétés d’EA par rapport à ceux du groupe OPK jusqu’à atteindre les concentrations du groupe contrôle en bonne santé (tableau II). 

Tableau II. Concentrations des protéines Nerve Growth Factor (NGF) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et la partie dorsale de la moëlle épinière dans les quatre groupes expérimentaux :  groupe sain, groupe sain + EA, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).
	concentrations de NGF (pg/g)
	groupe sain	groupe sain + EA	Contrôle OPK	OPK + EA
Ovaires	294.85 ± 17.00	265.79 ± 20.99	479.77 ± 26.86 *	385.34 ± 12.26 **
Surrénales	102.42 ± 26.14	119.97 ± 51.81	98.82 ± 12.46	94.42 ± 14.32
Moëlle épinière	867.36 ± 65.52	1600.59 ± 360.03	1351.26 ± 220.82	1081.94 ± 193.72
* p < 0.001 quand le groupe OPK est comparé avec le groupe sain et le groupe sain+EA. **p < 0.05 quand le groupe OPK+EA est comparé au groupe OPK de contrôle

Tableau  extrait de Reprod Biol Endocrinol. 2003;1(1):33 ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

En conclusion, ces résultats indiquent que l’EA module l’état neuro-endocrinologique des ovaires, très probablement en modulant l’activité du système sympathique dans les ovaires, qui peut être un facteur dans l’entretien des ovaires polykystiques stéroïdes-induits [ ^[13] ].

On sait donc que le NGF (Nerve Growth Factor) est impliqué dans la pathogénie du SOPK [ ^[14] , ^[15] ]. En 2004, dans une autre étude, ce syndrome a été expérimentalement induit par une injection intra-musculaire de 4 mg de valérate d’estradiol chez la rate, afin de déterminer si l’électroacupuncture pouvait affecter l’ovaire polykystique. Le point d’acupuncture RA6 (sanyinjiao) a été stimulé pour déterminer l’efficacité de l’électroacupuncture dans l’expression de la protéine du NGF.  Pendant la période expérimentale de 8 semaines, un groupe de rats a été traité par électroacupuncture deux fois par semaine ; ce groupe a été comparé à un groupe sain contrôle et à un groupe estradiol-injecté non soumis à l’électroacupuncture. Au soixantième jour, l’expression de la protéine NGF a été examinée par des méthodes immuno-histo-chimiques au niveau des ovaires, des glandes surrénales et au niveau du cerveau.  Le traitement à l’estradiol induit un aspect net d’ovaires polykystiques, et a été associé à une augmentation importante de l’expression de la NGF dans les ovaires, les glandes surrénales et le cerveau. Or, le traitement électroacupunctural a en partie inversé l’augmentation de NGF, en particulier dans les ovaires, mais pas dans le cerveau. Ces données prouvent donc que l’électroacupuncture affecte l’implication du NGF dans le dysfonctionnement ovarien [ ^[16] ] et confirment les travaux de l’équipe suédoise de Stener-Victorin [13 ].

Flux sanguin ovarien

Comme nous l’avons vu précédemment le système nerveux sympathique est impliqué dans la physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques.  De plus l’ovaire est une glande très richement vascularisée et le maintien d’un flux sanguin ovarien est important dans le processus de l’ovulation. Les nerfs du système sympathique apparaissent être impliqués distinctement dans le contrôle et la régulation de l’activité ovarienne [ ^[17] ]. Et même plus, les nerfs sympathiques ovariens sont des régulateurs importants du flux sanguin ovarien.

Les travaux de Stener-Victorin  et coll. [ ^[18] ] ont, de ce fait, mis en évidence le rôle crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien chez les rates. Ainsi, le flux sanguin ovarien (FSO) a été étudié par débitmètre laser doppler et mesure de la pression artérielle en réponse à la stimulation électroacupuncturale à différentes fréquences et intensités chez des rats anesthésiés. Deux fréquences de 2 Hz (basse fréquence) et 80 Hz (haute fréquence) avec 3 intensités différentes de 1,5mA, 3 et 6 mA ont été appliquées pendant 35 secondes sur des aiguilles d’acupuncture implantées sur des muscles abdominaux et de hanche. Le flux sanguin ovarien a été mesuré sur la surface de l’ovaire gauche. L’électroacupuncture (EA) à haute fréquence à 1,5 mA et l’EA à haute fréquence à 3 mA n’ont eu aucun effet sur le flux ou la pression artérielle moyenne (PAM). L’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA a permis d’obtenir une augmentation statistiquement significative du flux sanguin ovarien. En revanche, l’EA à haute fréquence avec une intensité de 6 mA a entraîné une diminution significative du flux sanguin ovarien, suivi d’une diminution de la pression artérielle moyenne sanguine. Après section des nerfs sympathiques ovariens, les augmentations du FSO en réponse à l’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA ont été totalement supprimées, et la réponse à 6 mA a montré une tendance à diminuer, probablement en raison des diminutions concomitantes de la pression artérielle moyenne. Les réponses diminuées du FSO et de la pression artérielle moyenne sanguine à l’EA à haute fréquence à 6 mA demeurent après la sympathectomie ovarienne. En conclusion, il est prouvé que la stimulation EA à basse fréquence augmente le flux sanguin ovarien, comme réponse réflexe par l’intermédiaire des nerfs sympathiques ovariens, tandis que la stimulation EA à haute fréquence diminue le FSO.

La même procédure de travail a été ensuite reprise chez des rates avec des ovaires polykystiques stéroides-induits expérimentalement par une injection de valérate d’estradiol (OPK). Le but était d’étudier si l’électroacupuncture (EA) à différentes fréquences et intensités pouvait améliorer le flux sanguin ovarien (FSO) chez la rate à OPK.  Le groupe des rats de contrôle a bénéficié d’une injection d’huile. L’implication des deux nerfs sympathiques ovariens :  le nerf ovarien supérieur (NOS) et le plexus nerveux ovarien (PNO) dans les réponses au maintien du flux sanguin ovarien a été élucidé par section des deux nerfs NOS et PNO dans le groupe OPK et de contrôle. Le flux sanguin ovarien (FSO) a été mesuré par débitmétrie doppler à laser avec mesure de la pression artérielle comme dans le précédent travail réalisé par la même équipe suédoise en 2003. L’EA de basse fréquence (2 Hz) aux intensités de 3 et 6 mA a permis d’obtenir des augmentations statistiquement significatives du flux sanguin ovarien dans le groupe contrôle par rapport au flux ovarien basal. Dans le groupe OPK, les augmentations du FSO étaient significatives seulement en stimulant avec l’EA de basse fréquence à 6 mA. Après section des nerfs sympathiques ovariens, l’augmentation du FSO qui avait été induite par EA de basse fréquence dans les deux groupes a été abolie, indiquant l’implication des nerfs sympathiques ovariens dans la réponse du FSO.

L’EA à haute fréquence (80 Hz) à 6 mA diminue de manière statistiquement significative à la fois le FSO et la pression artérielle moyenne dans le groupe de contrôle comparé aux mesures basales. Dans le groupe OPK, la même stimulation produit les diminutions semblables de la pression artérielle moyenne (PMA), mais pas du FSO. En conclusion, la stimulation EA de basse fréquence avec une intensité forte (6 mA) augmente le flux sanguin ovarien chez les rats avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits tandis qu’une intensité moins forte (3 mA) induit des changements similaires dans le groupe contrôle. La section des nerfs sympathiques ovariens suppriment cette augmentation du FSO dans les deux groupes d’étude, ce qui suggère l’implication des nerfs sympathiques ovariens (voir figure 3).

Figure 3. Effet de l’EA à basse fréquence (2 Hz) sur le flux sanguin ovarien (FSO) et la pression artérielle moyenne (PAM). Récapitulatif des réponses des FSO (A, C, E) et PAM (B, D, F) à la fois sur le groupe des rates contrôle et celui des rates OPK avec une stimulation à  2 Hz. Les variations dans les FSO et PAM sont calculées chaque minute (1 s d’enregistrement), et la magnitude de réponse est exprimée en pourcentage de la ligne basale avant stimulation, valeur au point 0mn de la ligne de temps. Les lignes verticales et la barre horizontale épaisse indiquent la période de la stimulation. Les données sont exprimées comme moyenne ± erreur type sur la moyenne. p < 0.05, p < 0.01 (rate contrôle) * p < 0.05, **p < 0.01 (rates OPK), comparée avec la valeur contrôle de pré-stimulation. Figure extraite de « Reprod Biol Endocrinol. 2004;2:16 » ; http://www.rbej.com/content/2/1/16

Bêta-endorphines et système immunitaire

La même équipe en 2004, après avoir démontré que l’hyperactivité du système nerveux sympathique était impliquée dans la pathogénie des ovaires polykystiques stéroïdes-induits (OPK) chez la rate a étudié d’une part, les concentrations de bêta-endorphines hypothalamique et plasmatique et d’autre part les altérations et l’activité des populations des cellules immunes circulantes. Les traitements d’électroacupuncture (EA) répétés à basse fréquence (2 hertz) sont connus pour moduler la libération de bêta-endorphines et les réponses immunitaires, ainsi que l’activité du système nerveux autonome. L’EA à basse fréquence a été appliquée en séances de 25 minutes pendant  plus de 30 jours. Les concentrations de bêta-endorphines hypothalamiques et plasmatiques ainsi que la fréquence des cellules lymphocytaires CD4+ T et des cellules CD8+ T étaient significativement plus basses dans le groupe contrôle des rats OPK par rapport au groupe témoin de rates huile-injectée. Suite aux traitements répétés d’EA chez les rates OPK, les concentrations de bêta-endorphines dans l’hypothalamus ont augmenté alors de manière statistiquement significative. En conclusion, ces résultats prouvent que les systèmes bêta-endorphinique et immunitaire sont sensiblement altérés chez les rates avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits et que les traitements répétés d’EA peuvent reconstituer certaines de ces perturbations [ ^[19] ]. Et on le sait déjà, la libération centrale des bêta-endorphines, en inhibant la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) favorisera ainsi l’ovulation [ ^[20] ].

En conclusion, la médecine expérimentale nous offre plusieurs voies d’approche pour expliquer les mécanismes physiopathologiques du syndrome des ovaires polykystiques et de son traitement par électroacupuncture (figure 4). Bien sûr, cela n’est pas suffisant pour affirmer avec certitude qu’un traitement acupunctural puisse être une meilleure alternative à un traitement classique pharmacologique. Néanmoins, les chinois n’hésitent pas à promouvoir ces méthodes dans les hôpitaux d’obstétrique et de gynécologie, comme ils le font par exemple, à Shanghai depuis de nombreuses années [ ^[21] ].

Figure 4. Mécanismes physiopathologiques de l’effet de l’électroacupuncture dans le syndrome des ovaires polykystiques

Références

Stéphan JM. Acupuncture expérimentale et syndrome des ovaires polykystiques. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(2):153-159.

Résumé : L’hypertension artérielle résulte d’une origine multifactorielle. Par les travaux de médecine expérimentale, on objective que l’acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur sur ces multiples facteurs allant de la modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l’angiotensine II, l’aldostérone, à l’action sur le monoxyde d’azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Mots-clés : Acupuncture – hypertension artérielle – endothéline-1 – rénine – aldostérone – NO – 5HT – norépinephrine -dopamine – GABA – RVLM – endorphine.

Summary : High blood pressure results from a multifactorial origin. By the work of experimental medicine, one objective that acupuncture might have a hypotenseur effect on these multiple factors ranging from the modulation of some molecules such as endothelin-1, plasma rennin, angiotensin II, aldosterone, to action on nitric oxide (NO). The acupuncture also works on the plasma levels of serotonin (5HT), norepinephrine, dopamine, enkephalin, ß endorphin and acid γ-aminobutyrique (GABA). In short, acupuncture appears to reduce activation of the sympathetic nervous system via the activation cholinergic system and opioid receptor in the RVLM (rostral ventrolateral medulla) of the medulla.

Keywords : Acupuncture – hypertension – endothelin-1 – renin – aldosterone – NO – 5HT – norepinephrine, dopamine – GABA – RVLM – endorphin.

Introduction

Malgré l’adoption de mesures hygiéno-diététiques telles que la limitation de la consommation d’alcool et de sel, l’arrêt du tabac, la pratique d’une activité physique régulière, la réduction du poids en cas de surcharge pondérale et la prise d’un traitement antihypertenseur, souvent poursuivi à vie, il s’avère que la compliance des malades n’est pas toujours respectée. Ainsi, le taux d’arrêt des traitements antihypertenseurs s’élève jusqu’à 50% et il a été estimé que l’inobservance est à l’origine de 50% des échecs thérapeutiques. De ce fait, l’implication du patient doit rester un objectif majeur pour améliorer l’observance thérapeutique en lui expliquant les enjeux de sa maladie et en personnalisant l’éducation aux mesures hygiéno-diététiques, tout en privilégiant la qualité de vie par l’évaluation régulière de la tolérance aux traitements [[1]]. En effet, les effets indésirables, la complexité du traitement sont communément cités comme une barrière pour l’adhérence du patient à sa thérapeutique [[2]]. D’où l’intérêt croissant à utiliser aussi des thérapeutiques intégratives, dont l’acupuncture pour contrôler l’HTA.

Après un rappel de la physiopathologie de l’HTA, nous verrons dans un premier temps les mécanismes physiopathologiques supposés être à la base de l’action de l’acupuncture, puis dans un prochain article, nous ferons un état des lieux des essais contrôlés randomisés réalisés en acupuncture.

Rappel de la physiopathologie de l’HTA

Selon la théorie multifactorielle, l’élévation prolongée de la pression artérielle est due à l’association de multiples facteurs et parmi eux, l’interaction entre le système nerveux sympathique et le système rénine-angiotensine-aldostérone. L’innervation sympathique de l’appareil juxtaglomérulaire du rein libère de la rénine ; l’angiotensine stimule les centres nerveux végétatifs du cerveau et augmente le tonus sympathique. L’angiotensine stimule aussi la synthèse d’aldostérone, ce qui provoque une rétention de sodium (Na) ; des taux excessifs de Na intracellulaire augmentent la réactivité du muscle vasculaire lisse à la stimulation sympathique (schéma récapitulatif : figure 1).

 Figure 1. Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (-ADH) : SRAA(A). Schéma adapté à partir de www.memobio.fr.

On peut avoir aussi des anomalies du transport du Na transmembranaire dues à une perturbation ou une inhibition de la pompe à Na-K (Na+,K+ATPase) ou à une perméabilité accrue au Na+. Il en résulte une augmentation du Na intracellulaire, ce qui rend la cellule plus sensible à l’hypertonie sympathique. Parce que le calcium (Ca) suit le Na, on suppose que c’est l’accumulation intracellulaire de Ca qui est responsable de l’hypersensibilité. La Na+,K+ATPase peut aussi être responsable du recaptage de noradrénaline par le neurone sympathique pour inactiver ce neurotransmetteur. Ainsi, l’inhibition de ce mécanisme pourrait augmenter considérablement les effets de la noradrénaline.

L’HTA peut être due aussi à un déficit d’une substance vasodilatatrice plutôt qu’à l’excès d’un vasoconstricteur comme l’angiotensine ou la noradrénaline. Le système kallicréine, qui synthétise la bradykinine, un puissant vasodilatateur, pourrait intervenir.

Enfin, les cellules endothéliales produisent de puissants vasodilatateurs tels l’oxyde nitrique (NO), la prostacycline et le plus puissant vasoconstricteur connu qui est l’endothéline. De ce fait, une dysfonction endothéliale peut avoir un impact majeur sur la pression artérielle [[3]].

Mécanismes physiopathologiques de l’acupuncture dans l’HTA

L’acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur qui passerait par une modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l’angiotensine II, l’aldostérone. Il y a également une action sur le monoxyde d’azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Ainsi chez l’animal, de nombreux travaux expérimentaux ont démontré l’efficacité de l’acupuncture dans la baisse de la pression artérielle. Par exemple, des chats en bonne santé ont été anesthésiés par un mélange kétamine/xylazine qui leur provoque une hypertension transitoire. L’EA (2/100 Hz en alternance toutes les 3 secondes pendant 20mn) appliquée sur le 6MC (neiguan) inhibe l’hypertension artérielle systolo-diastolique induite par l’anesthésique au bout de 90mn (figure 2), ralentit la fréquence cardiaque et raccourcit les temps de récupération en post anesthésie [[4]]. Voyons plus en détail l’action de l’acupuncture sur les différentes molécules impliquées dans l’HTA.

Figure 2. Courbe par groupe de traitement des réponses moyennes sur (A) Pouls, (B) La pression artérielle systolique, (C) la pression diastolique, et (D) La pression artérielle moyenne. Ligne pointillée : groupe anesthésie ; ligne solide : EA. D’après le graphique de Lin JH et coll. Evid Based Complement Alternat Med. 2008.

Endothéline-1

 L’endothéline-1 (ET-1) est comme l’angiotensine II un puissant vasoconstricteur (figure 3). Ces deux peptides sont générés, respectivement, grâce à l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et de l’endothéline-1. En inhibant leur action, il est possible de traiter efficacement l’hypertension.

Stener-Victorin en 2003 a observé ainsi que des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA à fréquence alternée 2/80 Hz) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) entraînait une diminution de la concentration d’ET-1 dans les ovaires de manière statistiquement significative (p < 0,05) dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé  et modulait l’activité du système nerveux sympathique [[5]]. 

Figure 3. Structure de l’endothéline.

Cela a été directement démontré chez l’être humain. En effet, dans une étude contrôlée randomisée portant sur soixante personnes hypertendues au grade 1 à 3 (30 : groupe contrôle, traités par captopril ; 30 : groupe traitement acupunctural associé au captopril), on a observé une diminution des niveaux d’endothéline-1 (p<0,05) après traitement dans le groupe acupuncture. Les points sélectionnés (11GI quchi, 40ES fenglong, 3F taichong) ont été puncturés avec des aiguilles d’acupuncture magnétisées qui, après recherche du deqi ont été laissées en place pendant 30 mn. Le traitement a été appliqué six jours sur sept pendant 3 semaines. Mais cette étude de basse qualité méthodologique (score de Jadad à 1/5) qui objective une baisse significative de la pression artérielle, ne montre pas cependant de différence significative (p>0,05) entre les deux groupes [[6]]. 

Rénine

Cinquante patients hypertendus non traités ont participé à une étude comparative chinoise dans le but d’étudier les effets de l’acupuncture sur la baisse de l’HTA. Trente minutes après la séance d’acupuncture, on observait une diminution significative (p < 0,01) de la pression systolique (169 ± 2 à 151 ± 2 millimètres Hg), de la pression diastolique (107 +/-1 à 96 +/-1 millimètre Hg) et de la fréquence cardiaque (77 ± 2 à 72 ± 2 bpm). De même étaient observés une baisse significative (p< 0,01), de la concentration de l’activité rénine plasmatique (1,7 ± 0,4 à 1,1 ± 0,2 ng/ml/2h) mais pas de diminution des concentrations plasmatiques de la  vasopressine (AVP ou hormone antidiurétique ADH)  et du cortisol [[7]]. 

Angiotensine II

L’angiotensine II est produite par clivage enzymatique de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, elle-même inactive. Les actions pressives directes et indirectes de l’angiotensine II sont médiées par l’activation du récepteur AT1. Le récepteur AT1 appartient à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplé à la voie des inositols phosphates. Après électroacupuncture chez les rats au 36E (zusanli) pendant 20 minutes, il a été démontré qu’il y a baisse de la pression artérielle avec un taux d’angiotensine I (Ang-1-7) diminué via la libération d’acides aminés excitateurs (glutamate) au niveau du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[8]].

Une autre étude a comparé l’influence de la manipulation au niveau du 36E et du 3F (taichong) sur des rats hypertendus et a montré que les manipulations douces (angle de rotation 144° et 75 tours/mn) et modérées (225°, 111 tours/mn) font décroître la pression artérielle mais n’influent pas sur le taux d’angiotensine II myocardiaque. Par contre, une stimulation forte (360°, 140 tours/mn) augmente la pression artérielle, mais sans influer non plus sur la libération d’angiotensine II [[9]].

Une étude contrôlée randomisée chinoise a étudié les effets de l’auriculothérapie par puncture du point Coeur dans l’HTA de grade 2 à 3 et les effets sur l’angiotensine II chez trente patients. Les aiguilles furent placées bilatéralement et stimulées électriquement à une fréquence de 5 Hz par séance de 30 mn tous les jours pendant trente jours. Les auteurs observent un effet immédiat sur l’hypertension qui persiste pour 63,3% des patients pendant le suivi entre 3 à 6 mois après la fin du traitement. Pas d’effet sur l’HTA lorsque le point d’Estomac a été puncturé. Les auteurs observent aussi une diminution statistiquement significative (p<0,001) du taux d’angiotensine II dans l’HTA de grade 3, dès la deuxième séance. Malheureusement cet ECR est aussi de basse qualité méthodologique (Jadad à 1) [[10]]. 

Aldostérone

Chez l’homme, un essai sur 65 patients hypertendus au stade 1 et 2 montre que l’acupuncture entraîne un effet hypoaldestéronémique [[11]]. Lee et coll. montre que la puncture du point 23V (shenshu) diminue le niveau plasmatique de l’ANP (peptide natriurétique atrial, l’hormone natriurétique d’origine auriculaire) tandis que l’action sur le 15V (xinshu) l’augmente. De même, la stimulation du 15V fait décroître le niveau plasmatique d’aldostérone et celle du 23V celle de l’activité rénine plasmatique [[12]].

Ces résultats ne sont pas totalement retrouvés chez l’animal. En effet, la moxibustion appliquée sur les points 15V et 27V (xiaochangshu) entraîne différents effets sur la fonction rénale, la pression artérielle systolique, les niveaux de l’activité rénine plasmatique, de l’aldostérone et de l’ANP chez le rat spontanément hypertendu. Ainsi, on montre que le volume urinaire augmente significativement après moxibustion du 15V, mais diminue après moxibustion du 27V. L’excrétion urinaire de sodium diminue après moxibustion des points 15V et 27V. La pression systolique diminue après moxibustion du 15V mais pas après moxibustion du 27V. Les niveaux d’aldostérone et l’activité rénine plasmatique sont augmentés significativement, mais pas celui de l’ANP, qui est diminué après moxibustion du point 15V. La moxibustion du 27V augmente significativement les niveaux plasmatiques d’aldostérone et de l’ANP mais pas l’activité rénine plasmatique [[13]]. Cette discordance de l’action du 15V sur l’aldostérone pourrait s’expliquer par la différence entre les espèces mais aussi par les différences entre acupuncture et moxibustion ; l’effet hypotenseur du 15V serait du à l’augmentation du volume urinaire. Ainsi, chez le lapin, les points 23V, 4VG et 20 VG entraînent une diminution du niveau plasmatique de l’aldostérone et de l’hormone antidiurétique [[14]]. 

Monoxyde d’azote (NO)

Le monoxyde d’azote ou oxyde nitrique (NO) a été impliqué dans le contrôle de la sécrétion de la rénine dans des expérimentations animales mais aussi chez l’être humain [[15]].

La réaction de biosynthèse du NO est sous la dépendance d’une famille d’enzymes, les NO synthases (NOS), dont il existe au moins trois isoformes. Schématiquement, ces trois isoformes diffèrent entre elles par leurs localisations cellulaires, leurs fonctions et leurs caractéristiques biochimiques. Les isoformes présentes dans les cellules endothéliales (eNOS3 endothéliale), d’une part, et les cellules nerveuses (nNOS1 neuronale), d’autre part, appartiennent à la famille des NOS constitutives, c’est-à-dire celles dont l’expression (normalement présente à l’état physiologique) permet la synthèse du NO respectivement en tant que médiateur paracrine de la relaxation du muscle lisse vasculaire entraînant une vasodilatation et en tant que neurotransmetteur avec une activité sur les acides aminés neuro-exitateurs. A l’inverse, l’isoforme macrophagique appartient à la famille des NOS inductibles (iNOS2), c’est-à-dire celles dont l’expression – normalement absente à l’état physiologique – ne se manifeste que dans des états pathologiques tel le choc septique induit par les endotoxines bactériennes. La régulation de la synthèse de la NOS inductible se fait au niveau transcriptionnel, par activation des facteurs de transcription comme  le nuclear factor-κB et le NF-κB (jouant ainsi un rôle majeur dans les mécanismes cellulaires relayant l’activation membranaire par des cytokines pro-inflammatoires et la synthèse de novo de la NOS inductible en réponse au stimulus inflammatoire). L’activité de la NOS constitutive se traduit par la production d’une faible quantité de NO pendant une période brève. Une fois synthétisé, le NO diffuse rapidement à l’extérieur de la cellule qui le synthétise pour agir sur les cellules avoisinantes selon le mode paracrine [[16]].

L’électroacupuncture a montré dans de nombreux travaux son action sur les trois isoformes de la NO synthase. Ainsi, sur un modèle de rat hypertendu par stress chronique (bruits et décharges électriques aux pattes), anesthésiés à l’uréthane et la chloralose, l’EA aux points bilatéraux zusanli (36E) pendant 20 minutes a eu pour conséquence un abaissement des pressions systolique et diastolique associé à une bradycardie ainsi que d’une atténuation de la pression ventriculaire systolo-diastolique gauche. L’EA avec microinjection de N(omega)-Nitro-L-Arginine, inhibiteur de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) dans la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG) a eu pour effet une réduction voire suppression de l’action de l’EA sur le cœur de manière statistiquement significative. Ces résultats suggèrent que l’effet dépresseur de l’EA sur les rats hypertendus stress-induits pourrait être en rapport avec l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO) synthétisé dans le vPAG avec activation du système inhibiteur sympathique [[17]]. Cet effet hypotenseur de l’EA (3Hz, 10Hz, 30Hz) sur 36E a été à nouveau retrouvé dans l’étude de Chen et coll. qui montre outre une baisse de la pression artérielle, l’intervention de la nNOS1 dans le noyau gracile du bulbe rachidien [[18]].

Une étude plus récente a ensuite déterminé les changements des isoformes synthase neuronale et inductible de l’oxyde nitrique (nNOS1 et iNOS2), ainsi que de leurs ARNm dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de rats hypertendus par stress avant et après acupuncture. La pression artérielle systolique dans le groupe des rats stressés est augmentée de façon significative (p <0,01) et est accompagnée d’une augmentation de l’expression de la NOS1 neuronale avec élévation de l’expression de l’ARNm dans le RVLM (p<0,01), tandis que celle de la NOS2 inductible est statistiquement diminuée (p<0,05). L’EA ( 4-20Hz 4mA) aux points 36E et lanwei (point 33 hors méridien situé à 2 cun sous E36) entraîne une diminution de la pression systolique (p<0,05) et diminution de la nNOS1 et augmentation de la iNOS2 (p<0,01). Cela suggère que le mécanisme thérapeutique dans l’HTA stress induit chez le rat est en relation avec des changements de la nNOS1 et de la NOS2 inductible au niveau du RVLM [[19]].

En 2006, on montre sur un modèle de hamster hypertendu que 30 minutes d’EA au point 36E (2Hz, 0,5ms) par jour pendant cinq jours réduit l’hypertension artérielle par activation des mécanismes de la réaction de biosynthèse du NO sous dépendance des NO synthases. La pression artérielle moyenne passe de 160,0 ± 7,6 mm Hg à 128,0 ± 4,3 mmHg Hg avec 20% de réduction comparativement au groupe hypertendu non traité (p<0,05). L’EA augmente la concentration périartériolaire de NO de 309,0 ± 21,7 nM à 417,9 ± 20,9 nM mesurée avec des microélectrodes sensibles au NO (figure 4). Chez le hamster, l’HTA réduit l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS3) et l’oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS1). L’EA au 36E sur un modèle de hamster hypertendu empêche donc la réduction des expressions de l’eNOS3 et de la nNOS1 associées à l’HTA chez le hamster [[20]].

Figure 4. Sur un modèle de hamster pesant 80-120g (2K1C : 2 reins, 1 clip protocole induisant une HTA rénovasculaire ), on applique une EA sur le point 36E. Cela entraîne une réduction de la pression artérielle moyenne et visible sur ce schéma une augmentation de la concentration périartériolaire. Les nombres entre parenthèses montre le nombre d’hamsters inclus dans chaque groupe. EA, électroacupuncture. *p <0,05 comparé avec les hamsters non traités (2K1C) ; #p <0,05 comparé aux hamsters ayant subi une opération placebo. Kim DD et coll. Microcirculation. 2006; 13(7): 577–585.

Kim et coll. en 2008 confirment que l’EA au 36E module l’expression et l’activité de la nNOS1 dans l’hypothalamus de rats spontanément hypertendus en diminuant la synthèse du nNOS1. Les auteurs suggèrent que la down-regulation de la nNOS en rapport avec l’EA serait en rapport avec la synthèse et la libération de plusieurs neurotransmetteurs (ocytocine, vasopressine, dopamine, corticotrophine-releasing hormone et enképhalines) au niveau de l’hypothalamus (noyaux paraventriculaire et supraoptique) avec implication du système nerveux autonome [[21]].

En conclusion et à la lumière de ces résultats expérimentaux spécifiques à chaque animal de laboratoire, il semble que l’électroacupuncture entraîne également une modulation chez l’homme des enzymes NO synthases (eNOS3 et nNOS1) dans la biosynthèse du NO, monoxyde d’azote qui est le médiateur principal de la vasodilatation dépendante de l’endothélium. 

Système nerveux autonome et son interaction avec le système opioïde

Une étude expérimentale chez vingt rats spontanément hypertendus a permis de montrer que trois séances d’acupuncture sur les points quchi (11GI) et zusanli (36E) baissaient de façon spectaculaire (p<0,01) la pression artérielle. Par ailleurs, les taux plasmatiques de norépinephrine (NE) et de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) ont été diminués de manière statistiquement significative (p <0,05 ; <0,01) tandis que celui de dopamine (DA) était augmenté (p<0,05) par rapport à celui du groupe témoin. Au niveau du tronc cérébral, de l’hypothalamus et du cortex cérébral, la NE et le 5-HT étaient augmentés tout comme le taux de DA au niveau du tronc cérébral et du cortex cérébral (p<0,005-0,01) par rapport à celui du groupe témoin. Il semblerait donc que les mécanismes hypotenseurs de l’acupuncture chez les rats spontanément  hypertendus résident dans la possibilité d’ajuster la NE, la DA et le 5-HT aussi bien au niveau plasmatique qu’au niveau du système nerveux central, permettant ainsi d’ajuster l’activité du système sympathique [[22]].

De même, la stimulation des points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) chez le chat réduit la réponse sympathique à travers un mécanisme opioïde impliquant les récepteurs opioïdes δ et μ (forte affinité avec les bêta-endorphines et les enképhalines) dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[23]] mais aussi au niveau de la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) [[24]]. Chao et coll. [[25]] avaient d’ailleurs déjà en 1999 démontré cela en faisant des micro-injections de naloxone dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de chats avec ischémie myocardiaque et hypertension chez qui on appliquait aussi une EA (4Hz, 0,5ms ; 25mn) au 6MC. Ainsi l’EA entraînait une baisse significative de la pression artérielle (p<0,05) et la naloxone eût pour effet de lever l’effet inhibiteur de la réponse du système nerveux sympathique. Ce qui signifie que l’EA basse fréquence au 6MC active les récepteurs opioïdes localisés dans le noyau RVLM. Celui-ci est formé de plusieurs groupes de neurones dont les projections excitatrices rejoignent la corne latérale de la substance grise de la moelle où sont situés les corps cellulaires des neurones sympathiques préganglionnaires.

Les mêmes auteurs ont confirmé et montré sur un modèle de chats hypertendus que l’EA (1-2 mA, 5 Hz, 0,5ms) sur les points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) entraîne une diminution de 39% de la pression en relation avec l’activation des récepteurs opioïdes δ (delta) et μ (mu) au niveau du RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien. Par contre pas d’activation des récepteurs κ (kappa). Donc les neurotransmetteurs endogènes impliqués dans la modulation des réponses cardiovasculaires réflexes à l’EA à 5 Hz chez le chat hypertendu sont les bêta-endorphines et enképhalines, mais pas la dynorphine [[26]].

On a vu qu’une boucle liant la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) et le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien est impliquée dans les effets cardiovasculaires sympatho-inhibiteurs de l’EA entraînant une diminution prolongée (1-2 h) des élévations réflexes de la pression artérielle chez le chat anesthésié. Tjen et coll. ont démontré que l’effet hypotenseur de l’EA sur 5 MC et 6MC (2–4 Hz, 2–4 mA, 0,5ms, 30mn) est médié à travers cette voie faisant intervenir à la fois les récepteurs des opioïdes et de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le RVLM du bulbe rachidien mais aussi au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). Par contre, pas d’action sur le récepteur de la nociceptine (orphanine FQ). Ainsi il apparaît que l’inhibition des réponses cardiovasculaires par EA au niveau du système autonome sympathique va activer les fibres A δ (delta) et C et fait donc intervenir une longue boucle impliquant le vlPAG, le RVLM et l’ARC [[27]].

Acupuncture manuelle et électroacupuncture

Nombreuses sont les études expérimentales réalisées en électroacupuncture alors qu’on en a peu en acupuncture manuelle. Pour pallier ce manque, Zhou et coll. ont comparé l’influence de l’acupuncture manuelle versus électroacupuncture dans les réponses cardiovasculaires sympathico-excitatrices sur un modèle de rat anesthésié et hypertendu par distension gastrique. Trente minutes d’EA de faible intensité et de basse fréquence (0,3-0,5 mA, 2 Hz) sur les points 5MC et 6MC, 36E et 37E, 6C et 7C ont sensiblement diminué la réponse hypertensive respectivement de 40, 39 et 44%.

En revanche, l’acupuncture placebo impliquant l’insertion d’aiguilles, sans stimulation sur 5 et 6MC ou 30 mn d’EA du 6 et 7GI n’entraîne pas de réaction antihypertensive ainsi que l’EA à la fréquence de 40 ou 100 Hz. L’acupuncture manuelle (MA) avec recherche du deqi en tournant l’aiguille à une fréquence de 2 Hz pendant 2 minutes sur les points 5 et 6MC en répétant toutes les 10 mn sur une période de 30 minutes a inhibé la réponse cardiovasculaire réflexe hypertensive de 33%, valeur non significativement différente de l’EA à 2 Hz (figure 5).

Ces données suggèrent que, d’une part l’acupuncture manuelle est équivalente en terme d’efficacité par rapport à l’EA basse fréquence à 2Hz sur l’effet hypotenseur du 5 MC et du 6MC, et d’autre part, qu’il n’y a pas une synergie ou un effet additif par l’utilisation de deux points d’acupuncture ayant le même effet hypotenseur. On note par ailleurs que l’EA à haute fréquence (40 et 100 Hz) n’a pas d’action hypotensive et que l’action sur l’hypertension de l’EA basse fréquence ou l’acupuncture manuelle est activée par les afférences des fibres A δ (delta) et C [[28]].

Figure 5. Les histogrammes objectivent l’augmentation de la pression artérielle sur un modèle de rats hypertendus par distension gastrique toutes les 10mn. On observe la réponse de la pression artérielle moyenne (MAP) après 30mn d’EA à 2 Hz (A) ou d’acupuncture manuelle (MA ; B) aux points 5 et 6MC. N = nombre de rats. * p< 0,05 : en comparaison EA et MA durant la stimulation versus la préstimulation. Schéma de Zhou W et coll. J ApplPhysiol. 2005.

La figure 6 récapitule tous les mécanismes physiopathologiques des effets de l’acupuncture ou de l’EA sur l’hypertension observés chez l’animal.

 Figure 6. Mécanismes physiopathologiques des effets de l’acupuncture ou de l’EA sur l’hypertension.

Conclusion

 La médecine expérimentale objective que l’effet hypotenseur de l’acupuncture passerait par une modulation de nombreuses molécules (endothéline-1, rénine plasmatique, angiotensine II, aldostérone, NO, 5HT, norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). Dans un prochain article, à partir d’une étude de cas et des essais contrôlés randomisés sur l’homme, nous étudierons si et de quelle manière peuvent être confirmées ces actions.

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Stéphan JM. Hypertension artérielle : acupuncture expérimentale. Acupuncture & Moxibustion. 2010;9(2):136-145. (Version PDF)

Stéphan JM. Hypertension artérielle : acupuncture expérimentale. Acupuncture & Moxibustion. 2010;9(2):136-145. (Version Globale HTML)

Résumé : La popularité croissante de l’acupuncture dans la médecine de la reproduction demande un sérieux débat à propos de son efficacité, sa sécurité et sa documentation scientifique. Peut-on intégrer ainsi l’acupuncture dans le cadre du suivi de la grossesse, dans la menace d’accouchement prématuré ou dans l’assistance médicale à la procréation par exemple ? L’acupuncture expérimentale offre des réponses physiopathologiques, en particulier l’action tocolytique par inhibition de la cyclooxygénase-2 ou la régulation du système sympathique par les bêta-endorphines. Mots-clés : acupuncture expérimentale – revue –  grossesse – cyclooxygénase-2 – COX-2 – système sympathique

 Summary :  The increasing popularity of acupuncture in reproductive medicine requires a serious debate about its efficacy, safety and scientific documentation.  Can one thus integrate acupuncture within the framework of follow-up of the pregnancy, in the medical threat premature delivery or assited reproduction therapy for example? Experimental acupuncture offers physiopathological answers, in particular tocolytic action by inhibition of the cyclooxygenas-2 or the regulation of the system sympathetic nerve by beta-endorphins. Key words :  experimental acupuncture – review – pregnancy –  cyclooxygenase-2 – COX-2 – system sympathetic nerve

En 2002, une étude contrôlée randomisée a évalué l’effet de l’acupuncture sur le taux de grossesse lors de l’assistance médicale à la procréation. Par rapport à un groupe de contrôle ne recevant aucune acupuncture, Paulus et coll. ont comparé un groupe de patientes ayant reçu un traitement acupunctural (MC6 neiguan, RA8 diji, FO3 taichong, VG20 baihui et ES29 guilai) avec recherche de deqi avant et après (ES36 zusanli, RA6 sanyinjiao, RP10 xuehai et GI4 hegu) transfert d’embryon. Des grossesses cliniques ont été observées chez 34 des 80 patients (42,5%) dans le groupe acupuncture, tandis que le taux de grossesse était seulement de 26,3% (21 sur 80 patients) dans le groupe contrôle [1] .

Les points utilisés avant le transfert ont été choisis essentiellement pour réduire l’activité du système sympathique par l’intermédiaire des bêta-endorphines et par la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien [2] mais aussi pour réduire l’impédance (résistance) vasculaire dans les artères utérines [3] . Cela permet de réduire la pression artérielle et l’activité vasoconstrictive du système sympathique tout en augmentant le flux sanguin ovarien [4] . Après le transfert de l’embryon, le but était d’utiliser des points ayant une action tocolytique. L’acupuncture semble donc être utile pour améliorer le taux de grossesse.

Quels sont les mécanismes physiopathologiques de cette tocolyse ? 

 Inhibition de la COX-2

La production des prostaglandines s’accroît en milieu de gestation jusqu’à l’approche du terme, en corrélation avec une variation de l’expression des enzymes responsables de leur production. Par exemple, l’expression de la cyclooxygénase constitutive (COX-1) dans le myomètre diminue à terme, tandis que celle de la forme induite (COX-2) augmente. Par ailleurs, I’expression de COX-1 n’est pas modifiée par le travail alors que celle de COX-2 diminue, soulignant 1’existence d’un contrôle différentiel de ces enzymes. A l’inverse, l’expression de COX-2 augmente dans l’amnios avec le travail, suggérant que cette isoforme serait impliquée dans l’initiation du travail, et pourrait représenter une cible pour des inhibiteurs spécifiques de la synthèse des prostaglandines. Au fur et à mesure de l’évolution de la grossesse, les concentrations utérines en prostaglandines augmentent donc. On sait que les prostaglandines E1 et E2 favorisent la dilatation du col et les contractions utérines, particulièrement en fin de grossesse. C’est pourquoi la régulation de la concentration utérine des prostaglandines joue un rôle important dans l’accouchement.

Le point GI4 (hegu) a été puncturé dans deux groupes de rates gravides et non gravides afin d’évaluer son efficacité dans l’expression des enzymes COX-2 et dans la motilité utérine. Que les rates soient gravides ou pas, la localisation immunohistologique de l’enzyme COX-2 est principalement retrouvée dans l’endomètre utérin et faiblement dans le myomètre. En cas de grossesse, le niveau de l’expression est intensifié dans ces deux endroits, mais est réduit par l’acupuncture au point GI4. La perfusion de prostaglandines F2 alpha (PGF2) chez les rates gravides augmente l’expression COX-2 dans le myomètre, mais la diminue dans l’endomètre. Par ailleurs, la motilité utérine est réduite de 67% chez les rates non gravides, et de 75% chez les rates gravides lors de la stimulation acupuncturale au point GI4. La perfusion de PGF2 alpha chez les rates gravides augmente la motilité utérine de 117,3%. Une réduction statistiquement significative de la motilité utérine chez les rates gravides montre donc le rôle du point d’acupuncture GI4 qui inhibe l’expression de l’enzyme COX-2, d’où inactivation des prostaglandines [5] .

Réguler la concentration de prostaglandines dans l’utérus est donc un facteur principal pour contrôler la durée du travail. Or nous venons de le voir, la synthèse des prostaglandines dans l’utérus est sous la dépendance de la cyclooxygénase-2 (figure 1). En 2003, les mêmes auteurs, poursuivant leurs travaux sur les rates gravides, ont démontré que le traitement acupunctural au point RA6 (sanyinjiao) contrôle aussi la motilité utérine pendant la grossesse [6] . Dans cette étude, une analyse immunohistochimique a objectivé que l’enzyme COX-2, principalement retrouvée dans l’endomètre et le myomètre de l’utérus de rate, voit son expression s’intensifier au cours de la grossesse, mais se réduire suite à un traitement par acupuncture pendant 30 mn au point RA6. De même sous acupuncture, la motilité utérine est réduite de 28,15% (p < 0,05) chez les rates gravides et de 19,88% (p < 0,05) chez les rates non gravides. La réduction statistiquement significative de la motilité de l’utérus gravide objective à nouveau le rôle inhibiteur de l’expression de la COX-2 pendant la grossesse du point d’acupuncture RA6, comme celui du GI4.

Figure 1. La cyclooxygénase-2 ( COX-2) 

 En conclusion, comme des molécules célèbres de la famille des coxibs (célécoxib et rofécoxib), on peut considérer RA6 et GI4 comme des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2, mais sans leurs effets délétères. 

Effet ocytocique ?

Les travaux réalisés par Pak et coll. en  2000 démontraient aussi que l’acupuncture avec recherche du deqi au point GI4 supprimait les contractions utérines induites chez la rate gravide par perfusion d’ocytocine [7] . Par contre, la stimulation acupuncturale au point RA6 et la moxibustion au point RM4 (guanyuan) n’avaient pas d’effet tocolytique statistiquement efficace.

On met ainsi en lumière les deux écoles de pensées actuelles qui peuvent sembler antinomiques : action tocolytique ou ocytocique de l’acupuncture.

Tempfer et coll. [8] , Zeisler et coll. [9] montraient que l’acupuncture avait un effet inducteur du travail par action ocytocique sur l’utérus gravide alors que Tsuei et coll. en 1977 [ [10] ], Lyrenas et coll en 1987 [ [11] ] démontraient l’inverse, c’est à dire une tocolyse avec allongement de la durée du travail.

En fait, en fonction des points utilisés, nous aurons soit une induction ou un ralentissement du travail. Cependant, il est encore difficile de trancher car selon les auteurs, RA6 devra être considéré comme ocytocique [10 ], ou tocolytique [11 ]. D’ailleurs, Johan Nguyen dans sa rubrique d’acupuncture expérimentale le faisait aussi remarquer et insistait sur le fait que d’autres travaux étaient nécessaires pour confirmer l’une ou l’autre des hypothèses [ [12] ]. La figure 2 récapitule l’action tocolytique de l’acupuncture.

 Figure 2. Effets de RA6 et GI4 sur la COX-2 et les prostaglandines et la tocolyse

 En conclusion, il apparaît que l’acupuncture peut être un traitement alternatif dans toute la médecine de la reproduction. L’induction d’une ovulation, un retard du travail ou inversement une menace d’accouchement prématuré sont les applications possibles de l’acupuncture sans les effets secondaires d’un traitement pharmaceutique. Il ne reste plus qu’aux cliniciens à réaliser des essais cliniques randomisés de bonne qualité méthodologique pour confirmer davantage ces résultats expérimentaux. Et comme le disent Stener-Victorin et coll., le manque de preuves d’un effet ne veut pas dire des preuves d’un manque d’effets en médecine de la reproduction [13] .

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale et grossesse. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(3):236-239. (Version PDF)

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