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Acupuncture expérimentale et syndrome des ovaires polykystiques

Temple of Beauty (1925) de Jules Pascin (1885-1930) — Musée d’Art Moderne – Paris – Île de France – France

Résumé : Le syndrome des ovaires polykystiques, encore appelé syndrome de Stein-Leventhal, associe anovulation, stérilité, obésité, hirsutisme et différents troubles hormonaux (hyperandrogénisme..) chez les femmes en âge de procréer. La médecine expérimentale va essayer de clarifier les mécanismes d’action physiopathologique de l’acupuncture. Plusieurs voies ont été explorées : Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne, nerve growth factor (NGF) et système nerveux sympathique, endothéline-1, flux sanguin ovarien et enfin action des bêta-endorphines sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’électroacupuncture entraîne un effet sur chacune de ces voies.

Mots-clés : électroacupuncture – revue – syndrome des ovaires polykystiques – CRH – NGF – endothéline-1 – physiopathologie – axe hypothalamo-hypophysaire – bêta-endorphines – système nerveux sympathique

Summary : Polycystic ovary syndrome (PCOS), still called Stein-Leventhal‘s syndrome, is a complex endocrinological disorder, associated with ovulatory dysfunction, infertility, obesity, hirsutism and various hormonal disorders (hyperandrogenism..) among women in age to procreate. Experimental medicine will try to clarify the mechanisms physiopathological of acupuncture. Several ways were explored : hypothalamic and ovarian Corticotropin-releasing hormone (CRH), nerve growth Factor (NGF) and nervous system sympathetic nerve, endothelin-1, ovarian blood flow and finally action of beta-endorphins on axis hypothalamic-pituitary. The electro-acupuncture involves an effect on each one of these ways.

Key words : acupuncture – review – hypothalamic-pituitary-ovarian axis – beta-endorphins – Polycystic ovary syndrome – PCOS – CRH – NGF – endothelin-1 – physiopathology – sympathetic system

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), encore appelé syndrome de Stein-Leventhal demeure une des causes les plus communes de l’anovulation chez les femmes en âge de procréer. L’association d’une spanioménorrhée ou d’une aménorrhée, d’un problème de stérilité, d’un hirsutisme, d’une obésité, avec des taux hormonaux sériques anormalement élevés d’androgènes (testostérone, déhydroépiandrostérone, androstènedione, et dihydrotestostérone) et/ou d’hormone lutéinisante (LH), et la démonstration histologique ou échographique de la présence de deux gros ovaires polykystiques, sont les principales caractéristiques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). L’étiologie reste mal connue et multifactorielle. Des études objectivent que l’hyperinsulinisme ou une résistance à l’insuline en serait une des causes [^1-3]. D’autres études montrent que ce syndrome est associé à une hyperactivité du système nerveux sympathique pouvant être secondaire à l’hyperinsulinémie [^[4-^5]], mais aussi par le fait que l’innervation par des fibres nerveuses cathécolaminergiques est plus dense dans les ovaires liés aux SOPK que dans les ovaires normaux [^[6-^7]].

Corticotropin-releasing hormone (CRH) hypothalamique et ovarienne

Nous savons que la CRH au niveau hypothalamique active les surrénales par l’intermédiaire de la sécrétion de l’ACTH hypophysaire entraînant donc une production excessive d’androgènes en cas de syndrome des ovaires polykystiques.

La CRH est présente aussi au niveau des cellules de la thèque intra-ovarienne et joue ici un rôle autocrine / paracrine dans l’inhibition de la synthèse de stéroides ovariens. Les ovaires normaux présentent une concentration plus élevée en CRH que les ovaires polykystiques, suggérant que ce neuropeptide joue un rôle de normalisation dans une ou plusieurs des diverses fonctions de cette gonade, telles que la maturation folliculaire, l’ovulation, la régression luthéale, les réactions inflammatoires via les cytokines (interleukine-1) en rapport avec la physiologie ovarienne, et/ou la biosynthèse ovarienne stéroïde. In vitro, le CRH d’origine ovarienne inhibe la production d’estrogènes FSH-dépendante des cellules de la granulosa de rat et d’humain. Cet effet semble être lié à l’inhibition de l’activité d’aromatisation. D’autre part, en fonction de la concentration en CRH, la production d’estrogènes sera variable et pourra être diminuée de 25 à 50% [^[8]]. In vivo, Muramatsu et coll. confirme que le CRH d’origine ovarienne a la capacité d’inhiber la biosynthèse ovarienne stéroïdienne [^[9]]. Par ailleurs, sa concentration et localisation diminuées dans les ovaires polykystiques semblent liées à la biosynthèse accrue d’androgènes par la thèque [^[10]].

La concentration de CRH (corticotropin-releasing hormone) dans le cerveau, les glandes surrénales et les ovaires a été étudiée chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK), paradigme le plus proche du SOPK humain. La concentration de CRH était plus élevée de manière statistiquement significative au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire aussi bien chez les rates OPK que dans le groupe OPK bénéficiant de 12 séances d’électroacupuncture (EA) par rapport au groupe témoin sain, indiquant une augmentation de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Mais, la concentration de CRH dans les ovaires était significativement réduite dans le groupe OPK-EA comparé au groupe contrôle OPK sans électroacupuncture. Tout ceci indique que l’EA répétée peut changer l’état neuro-hormonal dans les ovaires [^[11]]. Bref, en cas de SPOK l’action de l’électroacupuncture, stimulant la production de CRH d’origine hypothalamique activerait la production d’androgènes mais celle-ci par un effet de rétroaction de la CRH d’origine ovarienne, mettant en jeu une diminution de l’inhibition des aromatases, serait modulée d’une manière cybernétique avec production au final d’estrogènes (voir figure 1).

Figure 1. Action de l’électroacupuncture sur la CRH dans le syndrome des ovaires polykystiques

Nerve growth factor, Endothéline-1 et système nerveux sympathique

L’hyperactivité dans le système nerveux sympathique a été aussi étudiée par l’intermédiaire du NGF (nerve growth factor) qui appartient à la classe des facteurs de croissance neurotrophiques. C’est une cytokine, polypeptide d’environ 100 acides aminés, synthétisée dans diverses zones du cerveau, le cortex cérébral, l’hippocampe, le bulbe olfactif. Elle est captée par les neurones cholinergiques qui la transportent jusqu’aux noyaux cellulaires. Le NGF augmente l’activité de la choline acétyl-transférase responsable de la synthèse d’acétylcholine et inhiberait la dégénérescence des neurones cholinergiques notamment. Le NGF est connu comme neurotrophine du système nerveux sympathique mais aussi sensoriel et améliore l’activité des catécholamines.

Des concentrations plus élevées de NGF ont été trouvées de manière statistiquement significative dans les ovaires et les glandes surrénales dans le groupe des rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) comparé à celui du groupe témoin injecté avec de l’huile ou du NaCl. L’électroacupuncture (EA) est connue pour réduire l’hyperactivité dans le système nerveux sympathique. Pour ces diverses raisons, les effets de l’EA (12 traitements, approximativement 25 minutes chacun pendant plus de 30 jours) ont été étudiés chez les rates OPK (figure 2).

L’étude a permis de montrer que l’EA à basse fréquence (2 Hz) n’entraîne aucune amélioration morphologique du groupe OPK-EA par rapport aux autres groupes. Par contre, l’EA inhibe l’hyperactivité du système nerveux sympathique en diminuant de manière statistiquement significative les concentrations de NGF dans les ovaires du groupe de rates OPK par rapport au groupe de celles non traitées par électroacupuncture ou du groupe témoin [^[12]].

L’équipe suédoise de Stener-Victorin en 2003 a de nouveau observé l’effet des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK). L’électroacupuncture module la concentration du NGF (Nerve Growth Factor) dans les ovaires ainsi que la corticolibérine (CRH corticotropin-releasing hormone) au niveau du noyau hypothalamique paraventriculaire (PVN). Dans cette étude, a été évaluée l’hypothèse que des traitements répétés d’électroacupuncture à des fréquences alternées de 2 Hz et 80Hz au niveau de la zone métamérique correspondant à l’innervation ovarienne module l’activité du système nerveux sympathique chez les rats avec OPK. Ceci a été réalisé en analysant l’endothéline-1 (ET-1), un puissant vasoconstricteur impliqué dans les fonctions ovariennes, ainsi que la NGF et l’expression par l’ARNm de la NGF également impliqués dans le processus physiopathologique des ovaires polykystiques stéroïdes-induits.

Le principal résultat de cette étude est que les concentrations d’ET-1 dans les ovaires sont de manière statistiquement significative (p < 0,05) inférieures dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé. Cependant, dans l’hypothalamus les concentrations ET-1 se sont avérées sensiblement plus élevées dans le groupe OPK recevant l’EA que dans le groupe contrôle (voir tableau I).

Tableau I. Concentrations d’Endothéline-1 (ET-1) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et l’hypothalamus dans les trois groupes expérimentaux : groupe sain, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).

	Concentrations d’ ET-1 (pmol/g)

	Groupe sain	Contrôle OPK	OPK + EA

Ovaires	0.44 ± 0.11	0.38 ± 0.14	0.15 ± 0.05 *
Glandes surrénales	0.01 ± 0.01	0.05 ± 0.02	0.06 ± 0.04
Hypothalamus	0.14 ± 0.05	0.33 ± 0.10	0.71 ± 0.23 *

^*p < 0.05 quand le groupe OPK-EA est comparé avec le groupe sain

Tableau extrait de « Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1 (1): 33 » ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

Les concentrations ovariennes de NGF étaient significativement plus hautes (p < 0,001) dans le groupe OPK comparé au groupe contrôle en bonne santé, et ces concentrations diminuent de manière statistiquement significative (p < 0,05) après des traitements répétés d’EA par rapport à ceux du groupe OPK jusqu’à atteindre les concentrations du groupe contrôle en bonne santé (tableau II).

Tableau II. Concentrations des protéines Nerve Growth Factor (NGF) (moyenne ± erreur type sur la moyenne) dans les ovaires, les glandes surrénales et la partie dorsale de la moëlle épinière dans les quatre groupes expérimentaux : groupe sain, groupe sain + EA, groupe contrôle des ovaires polykystiques (OPK), et groupe OPK recevant l’électroacupuncture (EA).

	concentrations de NGF (pg/g)

	groupe sain	groupe sain + EA	Contrôle OPK	OPK + EA

Ovaires	294.85 ± 17.00	265.79 ± 20.99	479.77 ± 26.86 *	385.34 ± 12.26 **
Surrénales	102.42 ± 26.14	119.97 ± 51.81	98.82 ± 12.46	94.42 ± 14.32
Moëlle épinière	867.36 ± 65.52	1600.59 ± 360.03	1351.26 ± 220.82	1081.94 ± 193.72

^p < 0.001 quand le groupe OPK est comparé avec le groupe sain et le groupe sain+EA. *p < 0.05 quand le groupe OPK+EA est comparé au groupe OPK de contrôle

Tableau extrait de Reprod Biol Endocrinol. 2003;1(1):33 ; http://www.rbej.com/content/1/1/33

En conclusion, ces résultats indiquent que l’EA module l’état neuro-endocrinologique des ovaires, très probablement en modulant l’activité du système sympathique dans les ovaires, qui peut être un facteur dans l’entretien des ovaires polykystiques stéroïdes-induits [^[13]].

On sait donc que le NGF (Nerve Growth Factor) est impliqué dans la pathogénie du SOPK [^[14],^[15]]. En 2004, dans une autre étude, ce syndrome a été expérimentalement induit par une injection intra-musculaire de 4 mg de valérate d’estradiol chez la rate, afin de déterminer si l’électroacupuncture pouvait affecter l’ovaire polykystique. Le point d’acupuncture RA6 (sanyinjiao) a été stimulé pour déterminer l’efficacité de l’électroacupuncture dans l’expression de la protéine du NGF. Pendant la période expérimentale de 8 semaines, un groupe de rats a été traité par électroacupuncture deux fois par semaine ; ce groupe a été comparé à un groupe sain contrôle et à un groupe estradiol-injecté non soumis à l’électroacupuncture. Au soixantième jour, l’expression de la protéine NGF a été examinée par des méthodes immuno-histo-chimiques au niveau des ovaires, des glandes surrénales et au niveau du cerveau. Le traitement à l’estradiol induit un aspect net d’ovaires polykystiques, et a été associé à une augmentation importante de l’expression de la NGF dans les ovaires, les glandes surrénales et le cerveau. Or, le traitement électroacupunctural a en partie inversé l’augmentation de NGF, en particulier dans les ovaires, mais pas dans le cerveau. Ces données prouvent donc que l’électroacupuncture affecte l’implication du NGF dans le dysfonctionnement ovarien [^[16]] et confirment les travaux de l’équipe suédoise de Stener-Victorin [13 ].

Flux sanguin ovarien

Comme nous l’avons vu précédemment le système nerveux sympathique est impliqué dans la physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques. De plus l’ovaire est une glande très richement vascularisée et le maintien d’un flux sanguin ovarien est important dans le processus de l’ovulation. Les nerfs du système sympathique apparaissent être impliqués distinctement dans le contrôle et la régulation de l’activité ovarienne [^[17]]. Et même plus, les nerfs sympathiques ovariens sont des régulateurs importants du flux sanguin ovarien.

Les travaux de Stener-Victorin et coll. [^[18]] ont, de ce fait, mis en évidence le rôle crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien chez les rates. Ainsi, le flux sanguin ovarien (FSO) a été étudié par débitmètre laser doppler et mesure de la pression artérielle en réponse à la stimulation électroacupuncturale à différentes fréquences et intensités chez des rats anesthésiés. Deux fréquences de 2 Hz (basse fréquence) et 80 Hz (haute fréquence) avec 3 intensités différentes de 1,5mA, 3 et 6 mA ont été appliquées pendant 35 secondes sur des aiguilles d’acupuncture implantées sur des muscles abdominaux et de hanche. Le flux sanguin ovarien a été mesuré sur la surface de l’ovaire gauche. L’électroacupuncture (EA) à haute fréquence à 1,5 mA et l’EA à haute fréquence à 3 mA n’ont eu aucun effet sur le flux ou la pression artérielle moyenne (PAM). L’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA a permis d’obtenir une augmentation statistiquement significative du flux sanguin ovarien. En revanche, l’EA à haute fréquence avec une intensité de 6 mA a entraîné une diminution significative du flux sanguin ovarien, suivi d’une diminution de la pression artérielle moyenne sanguine. Après section des nerfs sympathiques ovariens, les augmentations du FSO en réponse à l’EA de basse fréquence à 3 et 6 mA ont été totalement supprimées, et la réponse à 6 mA a montré une tendance à diminuer, probablement en raison des diminutions concomitantes de la pression artérielle moyenne. Les réponses diminuées du FSO et de la pression artérielle moyenne sanguine à l’EA à haute fréquence à 6 mA demeurent après la sympathectomie ovarienne. En conclusion, il est prouvé que la stimulation EA à basse fréquence augmente le flux sanguin ovarien, comme réponse réflexe par l’intermédiaire des nerfs sympathiques ovariens, tandis que la stimulation EA à haute fréquence diminue le FSO.

La même procédure de travail a été ensuite reprise chez des rates avec des ovaires polykystiques stéroides-induits expérimentalement par une injection de valérate d’estradiol (OPK). Le but était d’étudier si l’électroacupuncture (EA) à différentes fréquences et intensités pouvait améliorer le flux sanguin ovarien (FSO) chez la rate à OPK. Le groupe des rats de contrôle a bénéficié d’une injection d’huile. L’implication des deux nerfs sympathiques ovariens : le nerf ovarien supérieur (NOS) et le plexus nerveux ovarien (PNO) dans les réponses au maintien du flux sanguin ovarien a été élucidé par section des deux nerfs NOS et PNO dans le groupe OPK et de contrôle. Le flux sanguin ovarien (FSO) a été mesuré par débitmétrie doppler à laser avec mesure de la pression artérielle comme dans le précédent travail réalisé par la même équipe suédoise en 2003. L’EA de basse fréquence (2 Hz) aux intensités de 3 et 6 mA a permis d’obtenir des augmentations statistiquement significatives du flux sanguin ovarien dans le groupe contrôle par rapport au flux ovarien basal. Dans le groupe OPK, les augmentations du FSO étaient significatives seulement en stimulant avec l’EA de basse fréquence à 6 mA. Après section des nerfs sympathiques ovariens, l’augmentation du FSO qui avait été induite par EA de basse fréquence dans les deux groupes a été abolie, indiquant l’implication des nerfs sympathiques ovariens dans la réponse du FSO.

L’EA à haute fréquence (80 Hz) à 6 mA diminue de manière statistiquement significative à la fois le FSO et la pression artérielle moyenne dans le groupe de contrôle comparé aux mesures basales. Dans le groupe OPK, la même stimulation produit les diminutions semblables de la pression artérielle moyenne (PMA), mais pas du FSO. En conclusion, la stimulation EA de basse fréquence avec une intensité forte (6 mA) augmente le flux sanguin ovarien chez les rats avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits tandis qu’une intensité moins forte (3 mA) induit des changements similaires dans le groupe contrôle. La section des nerfs sympathiques ovariens suppriment cette augmentation du FSO dans les deux groupes d’étude, ce qui suggère l’implication des nerfs sympathiques ovariens (voir figure 3).

Bêta-endorphines et système immunitaire

La même équipe en 2004, après avoir démontré que l’hyperactivité du système nerveux sympathique était impliquée dans la pathogénie des ovaires polykystiques stéroïdes-induits (OPK) chez la rate a étudié d’une part, les concentrations de bêta-endorphines hypothalamique et plasmatique et d’autre part les altérations et l’activité des populations des cellules immunes circulantes. Les traitements d’électroacupuncture (EA) répétés à basse fréquence (2 hertz) sont connus pour moduler la libération de bêta-endorphines et les réponses immunitaires, ainsi que l’activité du système nerveux autonome. L’EA à basse fréquence a été appliquée en séances de 25 minutes pendant plus de 30 jours. Les concentrations de bêta-endorphines hypothalamiques et plasmatiques ainsi que la fréquence des cellules lymphocytaires CD4+ T et des cellules CD8+ T étaient significativement plus basses dans le groupe contrôle des rats OPK par rapport au groupe témoin de rates huile-injectée. Suite aux traitements répétés d’EA chez les rates OPK, les concentrations de bêta-endorphines dans l’hypothalamus ont augmenté alors de manière statistiquement significative. En conclusion, ces résultats prouvent que les systèmes bêta-endorphinique et immunitaire sont sensiblement altérés chez les rates avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits et que les traitements répétés d’EA peuvent reconstituer certaines de ces perturbations [^[19]]. Et on le sait déjà, la libération centrale des bêta-endorphines, en inhibant la sécrétion anormale de GnRH (gonadotropin-releasin hormone) et par conséquent de LH (Hormone Lutéinique) favorisera ainsi l’ovulation [^[20]].

En conclusion, la médecine expérimentale nous offre plusieurs voies d’approche pour expliquer les mécanismes physiopathologiques du syndrome des ovaires polykystiques et de son traitement par électroacupuncture (figure 4). Bien sûr, cela n’est pas suffisant pour affirmer avec certitude qu’un traitement acupunctural puisse être une meilleure alternative à un traitement classique pharmacologique. Néanmoins, les chinois n’hésitent pas à promouvoir ces méthodes dans les hôpitaux d’obstétrique et de gynécologie, comme ils le font par exemple, à Shanghai depuis de nombreuses années [^[21]].

Figure 4. Mécanismes physiopathologiques de l’effet de l’électroacupuncture dans le syndrome des ovaires polykystiques

Références

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Stéphan JM. Acupuncture expérimentale et syndrome des ovaires polykystiques. Acupuncture & Moxibustion. 2005;4(2):153-159.

Hypertension artérielle : acupuncture expérimentale

Cœurs du musée des Beaux-Arts -Montréal – Canada

Résumé : L’hypertension artérielle résulte d’une origine multifactorielle. Par les travaux de médecine expérimentale, on objective que l’acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur sur ces multiples facteurs allant de la modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l’angiotensine II, l’aldostérone, à l’action sur le monoxyde d’azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Mots-clés : Acupuncture – hypertension artérielle – endothéline-1 – rénine – aldostérone – NO – 5HT – norépinephrine -dopamine – GABA – RVLM – endorphine.

Summary : High blood pressure results from a multifactorial origin. By the work of experimental medicine, one objective that acupuncture might have a hypotenseur effect on these multiple factors ranging from the modulation of some molecules such as endothelin-1, plasma rennin, angiotensin II, aldosterone, to action on nitric oxide (NO). The acupuncture also works on the plasma levels of serotonin (5HT), norepinephrine, dopamine, enkephalin, ß endorphin and acid γ-aminobutyrique (GABA). In short, acupuncture appears to reduce activation of the sympathetic nervous system via the activation cholinergic system and opioid receptor in the RVLM (rostral ventrolateral medulla) of the medulla.

Keywords : Acupuncture – hypertension – endothelin-1 – renin – aldosterone – NO – 5HT – norepinephrine, dopamine – GABA – RVLM – endorphin.

Introduction

Malgré l’adoption de mesures hygiéno-diététiques telles que la limitation de la consommation d’alcool et de sel, l’arrêt du tabac, la pratique d’une activité physique régulière, la réduction du poids en cas de surcharge pondérale et la prise d’un traitement antihypertenseur, souvent poursuivi à vie, il s’avère que la compliance des malades n’est pas toujours respectée. Ainsi, le taux d’arrêt des traitements antihypertenseurs s’élève jusqu’à 50% et il a été estimé que l’inobservance est à l’origine de 50% des échecs thérapeutiques. De ce fait, l’implication du patient doit rester un objectif majeur pour améliorer l’observance thérapeutique en lui expliquant les enjeux de sa maladie et en personnalisant l’éducation aux mesures hygiéno-diététiques, tout en privilégiant la qualité de vie par l’évaluation régulière de la tolérance aux traitements [[1]]. En effet, les effets indésirables, la complexité du traitement sont communément cités comme une barrière pour l’adhérence du patient à sa thérapeutique [[2]]. D’où l’intérêt croissant à utiliser aussi des thérapeutiques intégratives, dont l’acupuncture pour contrôler l’HTA.

Après un rappel de la physiopathologie de l’HTA, nous verrons dans un premier temps les mécanismes physiopathologiques supposés être à la base de l’action de l’acupuncture, puis dans un prochain article, nous ferons un état des lieux des essais contrôlés randomisés réalisés en acupuncture.

Rappel de la physiopathologie de l’HTA

Selon la théorie multifactorielle, l’élévation prolongée de la pression artérielle est due à l’association de multiples facteurs et parmi eux, l’interaction entre le système nerveux sympathique et le système rénine-angiotensine-aldostérone. L’innervation sympathique de l’appareil juxtaglomérulaire du rein libère de la rénine ; l’angiotensine stimule les centres nerveux végétatifs du cerveau et augmente le tonus sympathique. L’angiotensine stimule aussi la synthèse d’aldostérone, ce qui provoque une rétention de sodium (Na) ; des taux excessifs de Na intracellulaire augmentent la réactivité du muscle vasculaire lisse à la stimulation sympathique (schéma récapitulatif : figure 1).

Figure 1. Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (-ADH) : SRAA(A). Schéma adapté à partir de www.memobio.fr.

On peut avoir aussi des anomalies du transport du Na transmembranaire dues à une perturbation ou une inhibition de la pompe à Na-K (Na+,K+ATPase) ou à une perméabilité accrue au Na+. Il en résulte une augmentation du Na intracellulaire, ce qui rend la cellule plus sensible à l’hypertonie sympathique. Parce que le calcium (Ca) suit le Na, on suppose que c’est l’accumulation intracellulaire de Ca qui est responsable de l’hypersensibilité. La Na+,K+ATPase peut aussi être responsable du recaptage de noradrénaline par le neurone sympathique pour inactiver ce neurotransmetteur. Ainsi, l’inhibition de ce mécanisme pourrait augmenter considérablement les effets de la noradrénaline.

L’HTA peut être due aussi à un déficit d’une substance vasodilatatrice plutôt qu’à l’excès d’un vasoconstricteur comme l’angiotensine ou la noradrénaline. Le système kallicréine, qui synthétise la bradykinine, un puissant vasodilatateur, pourrait intervenir.

Enfin, les cellules endothéliales produisent de puissants vasodilatateurs tels l’oxyde nitrique (NO), la prostacycline et le plus puissant vasoconstricteur connu qui est l’endothéline. De ce fait, une dysfonction endothéliale peut avoir un impact majeur sur la pression artérielle [[3]].

Mécanismes physiopathologiques de l’acupuncture dans l’HTA

L’acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur qui passerait par une modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l’angiotensine II, l’aldostérone. Il y a également une action sur le monoxyde d’azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Ainsi chez l’animal, de nombreux travaux expérimentaux ont démontré l’efficacité de l’acupuncture dans la baisse de la pression artérielle. Par exemple, des chats en bonne santé ont été anesthésiés par un mélange kétamine/xylazine qui leur provoque une hypertension transitoire. L’EA (2/100 Hz en alternance toutes les 3 secondes pendant 20mn) appliquée sur le 6MC (neiguan) inhibe l’hypertension artérielle systolo-diastolique induite par l’anesthésique au bout de 90mn (figure 2), ralentit la fréquence cardiaque et raccourcit les temps de récupération en post anesthésie [[4]]. Voyons plus en détail l’action de l’acupuncture sur les différentes molécules impliquées dans l’HTA.

Endothéline-1

L’endothéline-1 (ET-1) est comme l’angiotensine II un puissant vasoconstricteur (figure 3). Ces deux peptides sont générés, respectivement, grâce à l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et de l’endothéline-1. En inhibant leur action, il est possible de traiter efficacement l’hypertension.

Stener-Victorin en 2003 a observé ainsi que des traitements répétés de l’électroacupuncture (EA à fréquence alternée 2/80 Hz) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d’estradiol (OPK) entraînait une diminution de la concentration d’ET-1 dans les ovaires de manière statistiquement significative (p < 0,05) dans le groupe OPK recevant l’EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé et modulait l’activité du système nerveux sympathique [[5]].

Cela a été directement démontré chez l’être humain. En effet, dans une étude contrôlée randomisée portant sur soixante personnes hypertendues au grade 1 à 3 (30 : groupe contrôle, traités par captopril ; 30 : groupe traitement acupunctural associé au captopril), on a observé une diminution des niveaux d’endothéline-1 (p<0,05) après traitement dans le groupe acupuncture. Les points sélectionnés (11GI quchi, 40ES fenglong, 3F taichong) ont été puncturés avec des aiguilles d’acupuncture magnétisées qui, après recherche du deqi ont été laissées en place pendant 30 mn. Le traitement a été appliqué six jours sur sept pendant 3 semaines. Mais cette étude de basse qualité méthodologique (score de Jadad à 1/5) qui objective une baisse significative de la pression artérielle, ne montre pas cependant de différence significative (p>0,05) entre les deux groupes [[6]].

Rénine

Cinquante patients hypertendus non traités ont participé à une étude comparative chinoise dans le but d’étudier les effets de l’acupuncture sur la baisse de l’HTA. Trente minutes après la séance d’acupuncture, on observait une diminution significative (p < 0,01) de la pression systolique (169 ± 2 à 151 ± 2 millimètres Hg), de la pression diastolique (107 +/-1 à 96 +/-1 millimètre Hg) et de la fréquence cardiaque (77 ± 2 à 72 ± 2 bpm). De même étaient observés une baisse significative (p< 0,01), de la concentration de l’activité rénine plasmatique (1,7 ± 0,4 à 1,1 ± 0,2 ng/ml/2h) mais pas de diminution des concentrations plasmatiques de la vasopressine (AVP ou hormone antidiurétique ADH) et du cortisol [[7]].

Angiotensine II

L’angiotensine II est produite par clivage enzymatique de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, elle-même inactive. Les actions pressives directes et indirectes de l’angiotensine II sont médiées par l’activation du récepteur AT1. Le récepteur AT1 appartient à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplé à la voie des inositols phosphates. Après électroacupuncture chez les rats au 36E (zusanli) pendant 20 minutes, il a été démontré qu’il y a baisse de la pression artérielle avec un taux d’angiotensine I (Ang-1-7) diminué via la libération d’acides aminés excitateurs (glutamate) au niveau du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[8]].

Une autre étude a comparé l’influence de la manipulation au niveau du 36E et du 3F (taichong) sur des rats hypertendus et a montré que les manipulations douces (angle de rotation 144° et 75 tours/mn) et modérées (225°, 111 tours/mn) font décroître la pression artérielle mais n’influent pas sur le taux d’angiotensine II myocardiaque. Par contre, une stimulation forte (360°, 140 tours/mn) augmente la pression artérielle, mais sans influer non plus sur la libération d’angiotensine II [[9]].

Une étude contrôlée randomisée chinoise a étudié les effets de l’auriculothérapie par puncture du point Coeur dans l’HTA de grade 2 à 3 et les effets sur l’angiotensine II chez trente patients. Les aiguilles furent placées bilatéralement et stimulées électriquement à une fréquence de 5 Hz par séance de 30 mn tous les jours pendant trente jours. Les auteurs observent un effet immédiat sur l’hypertension qui persiste pour 63,3% des patients pendant le suivi entre 3 à 6 mois après la fin du traitement. Pas d’effet sur l’HTA lorsque le point d’Estomac a été puncturé. Les auteurs observent aussi une diminution statistiquement significative (p<0,001) du taux d’angiotensine II dans l’HTA de grade 3, dès la deuxième séance. Malheureusement cet ECR est aussi de basse qualité méthodologique (Jadad à 1) [[10]].

Aldostérone

Chez l’homme, un essai sur 65 patients hypertendus au stade 1 et 2 montre que l’acupuncture entraîne un effet hypoaldestéronémique [[11]]. Lee et coll. montre que la puncture du point 23V (shenshu) diminue le niveau plasmatique de l’ANP (peptide natriurétique atrial, l’hormone natriurétique d’origine auriculaire) tandis que l’action sur le 15V (xinshu) l’augmente. De même, la stimulation du 15V fait décroître le niveau plasmatique d’aldostérone et celle du 23V celle de l’activité rénine plasmatique [[12]].

Ces résultats ne sont pas totalement retrouvés chez l’animal. En effet, la moxibustion appliquée sur les points 15V et 27V (xiaochangshu) entraîne différents effets sur la fonction rénale, la pression artérielle systolique, les niveaux de l’activité rénine plasmatique, de l’aldostérone et de l’ANP chez le rat spontanément hypertendu. Ainsi, on montre que le volume urinaire augmente significativement après moxibustion du 15V, mais diminue après moxibustion du 27V. L’excrétion urinaire de sodium diminue après moxibustion des points 15V et 27V. La pression systolique diminue après moxibustion du 15V mais pas après moxibustion du 27V. Les niveaux d’aldostérone et l’activité rénine plasmatique sont augmentés significativement, mais pas celui de l’ANP, qui est diminué après moxibustion du point 15V. La moxibustion du 27V augmente significativement les niveaux plasmatiques d’aldostérone et de l’ANP mais pas l’activité rénine plasmatique [[13]]. Cette discordance de l’action du 15V sur l’aldostérone pourrait s’expliquer par la différence entre les espèces mais aussi par les différences entre acupuncture et moxibustion ; l’effet hypotenseur du 15V serait du à l’augmentation du volume urinaire. Ainsi, chez le lapin, les points 23V, 4VG et 20 VG entraînent une diminution du niveau plasmatique de l’aldostérone et de l’hormone antidiurétique [[14]].

Monoxyde d’azote (NO)

Le monoxyde d’azote ou oxyde nitrique (NO) a été impliqué dans le contrôle de la sécrétion de la rénine dans des expérimentations animales mais aussi chez l’être humain [[15]].

La réaction de biosynthèse du NO est sous la dépendance d’une famille d’enzymes, les NO synthases (NOS), dont il existe au moins trois isoformes. Schématiquement, ces trois isoformes diffèrent entre elles par leurs localisations cellulaires, leurs fonctions et leurs caractéristiques biochimiques. Les isoformes présentes dans les cellules endothéliales (eNOS3 endothéliale), d’une part, et les cellules nerveuses (nNOS1 neuronale), d’autre part, appartiennent à la famille des NOS constitutives, c’est-à-dire celles dont l’expression (normalement présente à l’état physiologique) permet la synthèse du NO respectivement en tant que médiateur paracrine de la relaxation du muscle lisse vasculaire entraînant une vasodilatation et en tant que neurotransmetteur avec une activité sur les acides aminés neuro-exitateurs. A l’inverse, l’isoforme macrophagique appartient à la famille des NOS inductibles (iNOS2), c’est-à-dire celles dont l’expression – normalement absente à l’état physiologique – ne se manifeste que dans des états pathologiques tel le choc septique induit par les endotoxines bactériennes. La régulation de la synthèse de la NOS inductible se fait au niveau transcriptionnel, par activation des facteurs de transcription comme le nuclear factor-κB et le NF-κB (jouant ainsi un rôle majeur dans les mécanismes cellulaires relayant l’activation membranaire par des cytokines pro-inflammatoires et la synthèse de novo de la NOS inductible en réponse au stimulus inflammatoire). L’activité de la NOS constitutive se traduit par la production d’une faible quantité de NO pendant une période brève. Une fois synthétisé, le NO diffuse rapidement à l’extérieur de la cellule qui le synthétise pour agir sur les cellules avoisinantes selon le mode paracrine [[16]].

L’électroacupuncture a montré dans de nombreux travaux son action sur les trois isoformes de la NO synthase. Ainsi, sur un modèle de rat hypertendu par stress chronique (bruits et décharges électriques aux pattes), anesthésiés à l’uréthane et la chloralose, l’EA aux points bilatéraux zusanli (36E) pendant 20 minutes a eu pour conséquence un abaissement des pressions systolique et diastolique associé à une bradycardie ainsi que d’une atténuation de la pression ventriculaire systolo-diastolique gauche. L’EA avec microinjection de N(omega)-Nitro-L-Arginine, inhibiteur de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) dans la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG) a eu pour effet une réduction voire suppression de l’action de l’EA sur le cœur de manière statistiquement significative. Ces résultats suggèrent que l’effet dépresseur de l’EA sur les rats hypertendus stress-induits pourrait être en rapport avec l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO) synthétisé dans le vPAG avec activation du système inhibiteur sympathique [[17]]. Cet effet hypotenseur de l’EA (3Hz, 10Hz, 30Hz) sur 36E a été à nouveau retrouvé dans l’étude de Chen et coll. qui montre outre une baisse de la pression artérielle, l’intervention de la nNOS1 dans le noyau gracile du bulbe rachidien [[18]].

Une étude plus récente a ensuite déterminé les changements des isoformes synthase neuronale et inductible de l’oxyde nitrique (nNOS1 et iNOS2), ainsi que de leurs ARNm dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de rats hypertendus par stress avant et après acupuncture. La pression artérielle systolique dans le groupe des rats stressés est augmentée de façon significative (p <0,01) et est accompagnée d’une augmentation de l’expression de la NOS1 neuronale avec élévation de l’expression de l’ARNm dans le RVLM (p<0,01), tandis que celle de la NOS2 inductible est statistiquement diminuée (p<0,05). L’EA ( 4-20Hz 4mA) aux points 36E et lanwei (point 33 hors méridien situé à 2 cun sous E36) entraîne une diminution de la pression systolique (p<0,05) et diminution de la nNOS1 et augmentation de la iNOS2 (p<0,01). Cela suggère que le mécanisme thérapeutique dans l’HTA stress induit chez le rat est en relation avec des changements de la nNOS1 et de la NOS2 inductible au niveau du RVLM [[19]].

En 2006, on montre sur un modèle de hamster hypertendu que 30 minutes d’EA au point 36E (2Hz, 0,5ms) par jour pendant cinq jours réduit l’hypertension artérielle par activation des mécanismes de la réaction de biosynthèse du NO sous dépendance des NO synthases. La pression artérielle moyenne passe de 160,0 ± 7,6 mm Hg à 128,0 ± 4,3 mmHg Hg avec 20% de réduction comparativement au groupe hypertendu non traité (p<0,05). L’EA augmente la concentration périartériolaire de NO de 309,0 ± 21,7 nM à 417,9 ± 20,9 nM mesurée avec des microélectrodes sensibles au NO (figure 4). Chez le hamster, l’HTA réduit l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS3) et l’oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS1). L’EA au 36E sur un modèle de hamster hypertendu empêche donc la réduction des expressions de l’eNOS3 et de la nNOS1 associées à l’HTA chez le hamster [[20]].

Kim et coll. en 2008 confirment que l’EA au 36E module l’expression et l’activité de la nNOS1 dans l’hypothalamus de rats spontanément hypertendus en diminuant la synthèse du nNOS1. Les auteurs suggèrent que la down-regulation de la nNOS en rapport avec l’EA serait en rapport avec la synthèse et la libération de plusieurs neurotransmetteurs (ocytocine, vasopressine, dopamine, corticotrophine-releasing hormone et enképhalines) au niveau de l’hypothalamus (noyaux paraventriculaire et supraoptique) avec implication du système nerveux autonome [[21]].

En conclusion et à la lumière de ces résultats expérimentaux spécifiques à chaque animal de laboratoire, il semble que l’électroacupuncture entraîne également une modulation chez l’homme des enzymes NO synthases (eNOS3 et nNOS1) dans la biosynthèse du NO, monoxyde d’azote qui est le médiateur principal de la vasodilatation dépendante de l’endothélium.

Système nerveux autonome et son interaction avec le système opioïde

Une étude expérimentale chez vingt rats spontanément hypertendus a permis de montrer que trois séances d’acupuncture sur les points quchi (11GI) et zusanli (36E) baissaient de façon spectaculaire (p<0,01) la pression artérielle. Par ailleurs, les taux plasmatiques de norépinephrine (NE) et de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) ont été diminués de manière statistiquement significative (p <0,05 ; <0,01) tandis que celui de dopamine (DA) était augmenté (p<0,05) par rapport à celui du groupe témoin. Au niveau du tronc cérébral, de l’hypothalamus et du cortex cérébral, la NE et le 5-HT étaient augmentés tout comme le taux de DA au niveau du tronc cérébral et du cortex cérébral (p<0,005-0,01) par rapport à celui du groupe témoin. Il semblerait donc que les mécanismes hypotenseurs de l’acupuncture chez les rats spontanément hypertendus résident dans la possibilité d’ajuster la NE, la DA et le 5-HT aussi bien au niveau plasmatique qu’au niveau du système nerveux central, permettant ainsi d’ajuster l’activité du système sympathique [[22]].

De même, la stimulation des points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) chez le chat réduit la réponse sympathique à travers un mécanisme opioïde impliquant les récepteurs opioïdes δ et μ (forte affinité avec les bêta-endorphines et les enképhalines) dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[23]] mais aussi au niveau de la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) [[24]]. Chao et coll. [[25]] avaient d’ailleurs déjà en 1999 démontré cela en faisant des micro-injections de naloxone dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de chats avec ischémie myocardiaque et hypertension chez qui on appliquait aussi une EA (4Hz, 0,5ms ; 25mn) au 6MC. Ainsi l’EA entraînait une baisse significative de la pression artérielle (p<0,05) et la naloxone eût pour effet de lever l’effet inhibiteur de la réponse du système nerveux sympathique. Ce qui signifie que l’EA basse fréquence au 6MC active les récepteurs opioïdes localisés dans le noyau RVLM. Celui-ci est formé de plusieurs groupes de neurones dont les projections excitatrices rejoignent la corne latérale de la substance grise de la moelle où sont situés les corps cellulaires des neurones sympathiques préganglionnaires.

Les mêmes auteurs ont confirmé et montré sur un modèle de chats hypertendus que l’EA (1-2 mA, 5 Hz, 0,5ms) sur les points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) entraîne une diminution de 39% de la pression en relation avec l’activation des récepteurs opioïdes δ (delta) et μ (mu) au niveau du RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien. Par contre pas d’activation des récepteurs κ (kappa). Donc les neurotransmetteurs endogènes impliqués dans la modulation des réponses cardiovasculaires réflexes à l’EA à 5 Hz chez le chat hypertendu sont les bêta-endorphines et enképhalines, mais pas la dynorphine [[26]].

On a vu qu’une boucle liant la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) et le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien est impliquée dans les effets cardiovasculaires sympatho-inhibiteurs de l’EA entraînant une diminution prolongée (1-2 h) des élévations réflexes de la pression artérielle chez le chat anesthésié. Tjen et coll. ont démontré que l’effet hypotenseur de l’EA sur 5 MC et 6MC (2–4 Hz, 2–4 mA, 0,5ms, 30mn) est médié à travers cette voie faisant intervenir à la fois les récepteurs des opioïdes et de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le RVLM du bulbe rachidien mais aussi au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). Par contre, pas d’action sur le récepteur de la nociceptine (orphanine FQ). Ainsi il apparaît que l’inhibition des réponses cardiovasculaires par EA au niveau du système autonome sympathique va activer les fibres A δ (delta) et C et fait donc intervenir une longue boucle impliquant le vlPAG, le RVLM et l’ARC [[27]].

Acupuncture manuelle et électroacupuncture

Nombreuses sont les études expérimentales réalisées en électroacupuncture alors qu’on en a peu en acupuncture manuelle. Pour pallier ce manque, Zhou et coll. ont comparé l’influence de l’acupuncture manuelle versus électroacupuncture dans les réponses cardiovasculaires sympathico-excitatrices sur un modèle de rat anesthésié et hypertendu par distension gastrique. Trente minutes d’EA de faible intensité et de basse fréquence (0,3-0,5 mA, 2 Hz) sur les points 5MC et 6MC, 36E et 37E, 6C et 7C ont sensiblement diminué la réponse hypertensive respectivement de 40, 39 et 44%.

En revanche, l’acupuncture placebo impliquant l’insertion d’aiguilles, sans stimulation sur 5 et 6MC ou 30 mn d’EA du 6 et 7GI n’entraîne pas de réaction antihypertensive ainsi que l’EA à la fréquence de 40 ou 100 Hz. L’acupuncture manuelle (MA) avec recherche du deqi en tournant l’aiguille à une fréquence de 2 Hz pendant 2 minutes sur les points 5 et 6MC en répétant toutes les 10 mn sur une période de 30 minutes a inhibé la réponse cardiovasculaire réflexe hypertensive de 33%, valeur non significativement différente de l’EA à 2 Hz (figure 5).

Ces données suggèrent que, d’une part l’acupuncture manuelle est équivalente en terme d’efficacité par rapport à l’EA basse fréquence à 2Hz sur l’effet hypotenseur du 5 MC et du 6MC, et d’autre part, qu’il n’y a pas une synergie ou un effet additif par l’utilisation de deux points d’acupuncture ayant le même effet hypotenseur. On note par ailleurs que l’EA à haute fréquence (40 et 100 Hz) n’a pas d’action hypotensive et que l’action sur l’hypertension de l’EA basse fréquence ou l’acupuncture manuelle est activée par les afférences des fibres A δ (delta) et C [[28]].

La figure 6 récapitule tous les mécanismes physiopathologiques des effets de l’acupuncture ou de l’EA sur l’hypertension observés chez l’animal.

Figure 6. Mécanismes physiopathologiques des effets de l’acupuncture ou de l’EA sur l’hypertension.

Conclusion

La médecine expérimentale objective que l’effet hypotenseur de l’acupuncture passerait par une modulation de nombreuses molécules (endothéline-1, rénine plasmatique, angiotensine II, aldostérone, NO, 5HT, norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). Dans un prochain article, à partir d’une étude de cas et des essais contrôlés randomisés sur l’homme, nous étudierons si et de quelle manière peuvent être confirmées ces actions.

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