A la recherche du substratum anatomique du point d’acupuncture

Jacques-Fabien Gautier d’agoty, Femme vue de dos, disséquée de la nuque au sacrum, dite L’Ange anatomique
Jacques-Fabien Gautier d’agoty, Femme vue de dos, disséquée de la nuque au sacrum, dite L’Ange anatomique

Résumé : Peut-on dire qu’il existe un substratum anatomique ou histologique bien spécifique et individualisé du point d’acupuncture ? Complexe neuro-vasculaire, complexe neuro-musculaire, magnétosome, théorie de Bonghan, tissu conjonctif sont les chapitres abordés par cette revue épistémologique qui conclut certes à une non individualisation d’une structure spécifique, mais propose une théorie mettant en jeu la mécanotransduction induite par les fibroblastes du tissu conjonctif, associée à l’intervention de récepteurs neuro-sensoriels. Mots-clés : Points d’acupuncture – substratum histologique – complexe neuro-vasculaire – complexe neuro-musculaire – récepteurs neuro-sensoriels – tissu conjonctif – fibroblaste – mécanotransduction – théorie de Bonghan – étude épistémologique – actine – revue.

Summary : Can one say that there is an anatomical substratum or histological good specific and individualized point of acupuncture ? Neurovascular bundles, neuromuscular attachments, magnétosome, theory of Bonghan, connective tissue are the chapters approached by this epistemological review which shows certainly non-individualization from a specific structure, but proposes a theory bringing into play the mechanotransduction induced by the fibroblasts of connective tissue, associated the intervention of sensory nerves endings. Keywords : Points of acupuncture – histological substratum – neurovascular bundles – neuromuscular attachments – sensory nerve endings – theory of Bonghan – connective tissue – fibroblast – mechanoransduction – epistemological study – actin – review.

La détermination du substratum anatomique du point d’acupuncture a ouvert la voie à de très nombreuses recherches. Dès les années 1950, Fujita remarque une analogie entre la localisation des points d’acupuncture et la topographie des éléments éruptifs des diverses maladies infectieuses comme la varicelle, la rougeole, le zona etc.. Ses observations le conduisent à noter l’apparition d’une papule au niveau du point d’acupuncture pathologique qu’il nomme « phénomène de la papule » [1]. Mais on peut considérer que la recherche du substratum anatomique a vraiment commencé avec les travaux de Bossy et Rabischong.

Les théories anatomiques ou histologiques du point d’acupuncture

Complexe neuro-vasculaire

Bossy et coll. en 1975, montraient par dissection des éléments sus-aponévrotiques que le point d’acupuncture n’avait pas une structure macroscopique spécifique. Néanmoins, un pédicule vasculo-nerveux était retrouvé dans 37% des cas, un élément vasculaire dans 34% des cas et un nerf cérébro-spinal dans 29% des cas, soit 66% d’entre eux révélaient être en rapport avec un élément nerveux [2] .

En 1975, Rabischong et coll. remarquaient que le point d’acupuncture était un point de moindre résistance électrique en relation avec une épaisseur de l’épiderme, une modification des fibres de collagène du derme associées à un paquet vasculo-nerveux entouré par un réseau de fibres amyéliniques de type cholinergique et de fibres myéliniques entrelacées [3]. En 1978, Bossy préconisait que les points d’acupuncture, microscopiquement, pouvaient être en corrélation soit avec des corpuscules nerveux de type Meissner ou Pacini, soit des fuseaux neuromusculaires ou des terminaisons nerveuses libres, soit des formations glomiques. D’un point de vue macroscopique, Bossy confirmait la variabilité des éléments situés sous le point d’acupuncture et objectivait des « espèces de cheminée de tissu conjonctif contenant des petits éléments de tissu vasculo-nerveux » [4] .

Une étude des capillaires sanguins et lymphatiques au niveau des points d’acupuncture de moindre résistivité était réalisée chez 21 lapins par la méthode électrophorétique. La lymphomicro-angiographie montrait ainsi que les points étaient surtout situés sur les capillaires lymphatiques dérivés des bouquets lymphatiques. Les auteurs pensaient que les points et les méridiens étaient en étroite relation avec les vaisseaux sanguins, les lymphatiques et les nerfs qui les contrôlent [5] .

En 1984, Bossy pensait aussi que les paquets vasculo-nerveux du derme étaient à l’origine de l’action de l’acupuncture [6] .

Odile Auziech s’était intéressée également à l’étude histologique de nombreux « points » répartis sur l’ensemble du tégument cutané, détectables grâce à leur conductance électrique sélectivement élevée, et assimilables à ceux utilisés en acupuncture. Leur détection n’était pas subordonnée à l’abondance de poils, de glandes, ni même de récepteurs spécifiques. Elle coïncidait avec la présence constante d’un agencement plus ou moins élaboré et volumineux de segments micro-vasculaires et nerveux, très réactifs et capables de transmettre des effets à distance surtout, en tant que relais sur les voies végétatives périphériques. Ces complexes furent nommée CNV pour complexe neuro-vasculaire. Pour les points d’auriculothérapie, elle notait que les observations étaient largement superposables, bien qu’avec quelques variantes [7] , [8] .

Complexes neuro-musculaires et récepteurs neuro-sensoriels

L’étude de Liu, Varela et coll. en 1975 a établi la correspondance possible entre quelques points d’acupuncture et les moto-neurones musculaires retrouvés par électromyographie à visée diagnostique. Ainsi le 4GI correspond au premier muscle interosseux dorsal de la main ; le court abducteur du pouce correspond au PO10 ; l’abducteur du petit doigt : 4TR ; 1er muscle interosseux dorsal du pied correspond au FO3 ; le muscle splenius capitis au 20VB ; le muscle sterno-cléido-mastoïdien au 18IG etc.. [9] .

Gunn et coll. en 1976 pensaient plutôt que les points d’acupuncture étaient en relation avec des structures nerveuses sous-jacentes [10]. Plummer en 1979, après avoir fait une revue systématique des études macroscopiques et microscopiques observait la présence d’une branche d’un nerf sous-cutané au niveau de très nombreux points [11]. Dung en 1984, suite à ses études anatomiques sur le cadavre jugeait aussi que le point d’acupuncture était localisé à la terminaison d’une branche neuro-musculaire des différents nerfs du corps humain. Il décrivit de cette façon tous les points d’acupuncture et les replaça sur les trajets des différentes branches neuro-musculaires. Pour cet auteur, les nerfs crâniens étaient par exemple le substratum anatomique des points d’acupuncture du crâne. Au Vème nerf trijumeau, par l’intermédiaire de ses différentes branches ophtalmique, maxillaire et mandibulaire correspondrait ainsi la plupart des points d’acupuncture de Vessie, Estomac, Vésicule Biliaire (figure 1) etc.. [12]. Même chose pour tous les autres points d’acupuncture du reste du corps, avec les branches des plexus brachial, cervical, thoracique, lombaire ou sacré [13-17].

Figure 1. Correspondance entre quelques points d’acupuncture et les différentes branches du nerf trijumeau.

Une étude a identifié la présence de récepteurs sensoriels musculaires chez le singe au niveau du 36ES, 4GI associé à des fibres myélinisées de grand calibre [18]. Une autre étude chinoise en 1996 sur le 6RP objective de multiples structures à la fois nerveuses, sanguines et lymphatiques mais sans que cela soit statistiquement significatif [19] .

En 1983, Lu et coll. ont montré que l’activité du point 36ES (zusanli) était corrélée par la distribution de nombreuses afférences de fibres myélinisées du groupe III (Aδ) et surtout du groupe II (fibres Aγ et essentiellement fibres Aβ) [20] .

Li et coll. en 2004 [21] ont montré que les fibres A alpha, bêta, delta et les fibres C se terminent par des récepteurs sensoriels cutanés ou musculaires dont la distribution est étroitement associée à celle des points d’acupuncture. Cela a été mis en évidence sur les pattes postérieures de rats par corrélation entre la distribution des terminaisons nerveuses et les points d’acupuncture. Au niveau de la peau, les terminaisons nerveuses se concentrent essentiellement soit sur les sites des points d’acupuncture ou le long des méridiens. Chez vingt-sept rats, les auteurs objectivèrent que les récepteurs sensoriels musculaires (fuseaux neuro-musculaires, récepteurs de Golgi des ligaments articulaires, mécanorécepteurs sensibles à la pression) ou les récepteurs sensoriels cutanés (fibres Aβ, Aδ et fibres C) étaient localisés sur le trajet du méridien de Vessie et celui de Rate-Pancréas ainsi que préférentiellement sur les points Hors Méridiens EX-LE12 au niveau des orteils. Les auteurs suggéraient que les points d’acupuncture pouvaient être des complexes neuro-cutanéo-musculaires à haute densité de terminaisons nerveuses. Kagitani et coll. confirment en 2005 ces différents travaux en montrant que la stimulation manuelle de 36ES chez le rat activait les quatre types de fibres du groupe I à IV, mais nettement moins le groupe IV [22].

En 2005, Xi et coll. injectèrent au point d’acupuncture 20VB (refu) un soluté à 30% de peroxydase de raifort (PR) chez cinquante rats Wistar aléatoirement divisés en 5 groupes de 10 animaux. Des sections de 40 μm des ganglions spinaux cervicaux, de la moelle épinière cervicale et thoracique et du cerveau ont été étudiés après incubation et teinture au rouge neutre. Les auteurs retrouvèrent des neurones positifs au PR dans les régions bilatérales ou homonymes du 1er au 4ème ganglion médullaire cervical, de la 1ère à la 4ème corne antérieure de la moelle cervicale, la division ventromédiale du noyau facial et accessoirement du noyau facial ipsilatéral. De ce fait, les auteurs concluaient que par corrélation, le 20VB avait son effet en rapport avec la branche postérieure auriculaire du nerf facial, la branche antérieure des 2ème et 3ème nerfs cervicaux et des 1ère au 4ème cornes antérieures cervicales de la moelle épinière, de la division ventromédiale de noyau facial et du noyau facial accessoire [23] .

Le magnétosome

Moal a découvert des amas métalliques de cristaux de magnétite (Fe304), les magnétosomes, aux points d’acupuncture [24] . La taille de ces magnétosomes est comparable à celle des virus, c’est à dire 500 Angström. Ces cristaux représentent un système de type condensateur électrique et/ou parallèlement une réserve de type  » coenzyme métallique  » nécessaire à toute réaction enzymatique et seraient présents de façon naturelle chez tous les individus. Moal explique que chez l’homme, le point d’acupuncture serait une réserve naturelle d’énergie, une sorte de pile ou de batterie pouvant être rechargée extérieurement par la stimulation de l’aiguille d’acupuncture. Les prélèvements opérés pour cette recherche ont été effectués sur des cadavres frais (personnes décédées depuis 24 heures environ) à la morgue du CHU de Brest. Sur les points d’acupuncture GI4, FO3, ES36, ont été prélevés superficiellement des morceaux de derme de 6 à 8mm de diamètre. Afin de les comparer aux points d’acupuncture, des points en dehors des méridiens ont également été prélevés et étudiés. Sur les trente prélèvements (dont 15 hors-méridiens) et après coloration au Perls (le fer ferrique présent dans les tissus réagit avec le ferrocyanure de potassium) ou à l’Hémalin Eosine Safran (HES), cinq se sont révélés positifs à la coloration de Perls avec apparition des grains de Fe3O4  en amas de couleur noire dispersés et nombreux sur les coupes d’histologie classique et en couleur jaune orange ambré à l’HES. Ces grains étaient présents dans le derme autour des glandes sudoripares. Les magnétosomes ont déjà été décrits essentiellement chez les bactéries et permettraient aux organismes vivants de s’orienter dans le temps et dans l’espace [25] , [26] . Par contre, il n’existe aucune autre étude permettant de confirmer l’existence des magnétosomes au point d’acupuncture.

Le réseau de Bonghan

Dans les années 1960, en Corée, Bonghan Kim a proposé la théorie de Bonghan pour expliquer la structure histologique des points et des méridiens d’acupuncture [27]. Il a décrit que les points d’acupuncture étaient des corpuscules contenant des granules Sanal connectés à des structures filiformes intravasculaires : le réseau de Bonghan. Il s’agit d’un réseau de conduits parcourant tout l’organisme, en surface et en profondeur. Ces conduits sont intravasculaires, voire extravasculaires et constitués eux-mêmes d’un faisceau de canalicules dont la paroi est faite d’une assise de cellules endothéliales et dont la lumière contiendrait un liquide circulant différent du sang ou de la lymphe  et particulièrement riche en acide désoxyribonucléique [1 ].

Tissu conjonctif

Certains auteurs ont suggéré une correspondance entre les points d’acupuncture et le tissu conjonctif, en particulier les fibres de collagène qui pourraient servir de voies de conduction pour les communications à travers tout le corps [28]. Déjà en 1987, Kimura et coll. observaient au microscope électronique l’action de la pénétration de l’aiguille dans le tissu conjonctif de rats, mais aussi par moxibustion. Il révélait une augmentation de la présence du nombre de lymphocytes, monocytes, mastocytes, polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, davantage d’ailleurs des suites de la moxibustion que de l’acupuncture [29]. Rappelons que ces cellules mobiles sont partie intégrante du derme au même titre que les fibroblastes. Les mêmes auteurs en 1992 s’intéressaient à l’effet de la manipulation de l’aiguille à la recherche du deqi. L’analyse au microscope électronique révélait une atteinte du tissu conjonctif : fibres de collagène, fibres élastiques, fibroblastes, mastocytes et adipocytes étaient enroulés autour de l’aiguille dans le prélèvement recueilli et étudié sur la peau d’un volontaire. Par contre, les structures nerveuses étaient rarement observées. Ils en déduisaient qu’une relation fonctionnelle possible entre manipulation de l’aiguille et induction du deqi pouvait être responsable de la constitution anatomique du point d’acupuncture[30]. En 1996, une équipe chinoise observait au microscope que l’induction du deqi au point zusanli (36ES) chez le cobaye entraînait un enroulement des fibres du tissu conjonctif avec transformation et dislocation des structures neuro-vasculaires adjacentes. Les auteurs en concluaient que le tissu conjonctif devait être le médiateur et la base biologique de l’acupuncture [31] .

Cette relation par l’intermédiaire du deqi entre points d’acupuncture, méridiens et tissu conjonctif servit de base aux travaux de l’équipe de Langevin, à partir de 2001 [32-35].

On le sait, la recherche du deqi est l’élément essentiel pour avoir un effet thérapeutique par  acupuncture, et selon Langevin, c’est vraisemblablement une des clefs permettant la compréhension de son mécanisme d’action. La recherche du deqi est cette technique très particulière qui se présente sous deux composantes : une sensation plus ou moins douloureuse et désagréable perçue par le patient et la sensation de saisissement et de blocage de l’aiguille par la peau perçue par l’acupuncteur.

Cependant, il est à noter que les travaux espagnols d’Abad-Alegría montre, à partir de potentiels évoqués somesthésiques déclenchés par la stimulation progressive jusqu’à la sensation du deqi au GI4 (hegu), que l’effet de stimulation de l’acupuncture est en rapport avec l’intensité du stimulus appliqué. D’autre part, la sensation de deqi n’est pas une condition sine qua none pour obtenir des modifications neuro-fonctionnelles, mais malgré tout, c’est avec une recherche efficace du deqi que les effets acupuncturaux seront les meilleurs [36].

Langevin et al. formulèrent l’hypothèse que les effets locaux et distants de l’acupuncture peuvent s’expliquer par ce phénomène bio-mécanique. Le saisissement de l’aiguille est du à un couplage mécanique entre l’aiguille et le tissu conjonctif qui s’enroule autour d’elle. De ce fait la manipulation de l’aiguille transmet, via le signal mécanique déclenché par les cellules du tissu conjonctif, une mécanotransduction qui engendre à son tour une modification du milieu intra et extra-cellulaire avec tout son cortège de neuromodulation.

Comment Langevin  et al. ont démontré cette théorie ?

Ils ont utilisé un extraordinaire appareil de puncture assisté par ordinateur et servomoteurs qui a permis de puncturer, manipuler, retirer l’aiguille de manière automatique, tout en ayant la possibilité de programmer la profondeur, la vitesse de rotation. Soixante volontaires ont été étudiés avec randomisation en trois groupes : groupe NO, absence de manipulation ; groupe BI, 16 rotations alternées bi-directionnelles (horaire – antihoraire) ; groupe UNI, 16 rotations dans un seul sens unidirectionnel, horaire. 16 points ont été étudiés, 8 points d’acupuncture (4GI, 36ES, 6PO, 6RP, 2CO, 32VB, 11GI, 57VE), et 8 non-points situés à 2 ou 3 cm des précédents. La profondeur de puncture a été déterminée par échographie en fonction de l’épaisseur du tissu cutané de chaque point et adaptée à chaque sujet. Grâce à toute cette procédure, il est mis en évidence une augmentation de la force nécessaire au retrait de l’aiguille de 167% en cas de manipulation horaire (groupe UNI) et de 52% dans le groupe BI, comparé au groupe NO. Par ailleurs, il existe une différence statistiquement significative (p<0,001) de 18% entre points d’acupuncture et non-points, bien que cette différence soit moins importante que celle entre manipulation et non manipulation [32].

Tout cela suggère une relation étroite entre manipulation de l’aiguille par recherche du deqi et déclenchement des événements biomécaniques en rapport avec le tissu conjonctif.

L’étape suivante pour Langevin et al. a été de démontrer que cette force de retrait du au deqi était bien en rapport avec le tissu conjonctif plutôt qu’avec une contraction du muscle. Ils l’ont démontré en mesurant la force de retrait de l’aiguille avec ou sans pénétration du muscle par contrôle échographique chez 60 volontaires âgés de 18 à 55 ans. Langevin et coll. ont utilisé le même protocole décrit précédemment avec le même type d’appareil. Deux localisations ont été définies : une située en région lombaire (tissu musculaire), et l’autre en région sacrée (tissu conjonctif). A été observée de manière statistiquement significative (p<0,05) une augmentation de la force de retrait des aiguilles plantées dans le tissu conjonctif par rapport à celles pénétrant le muscle, et cela davantage élevée dans le groupe UNI (manipulation unidirectionnelle) que dans les autres groupes (NO et BI). Une autre partie de l’étude a consisté à étudier les coupes histologiques de tissu conjonctif prélevées sur la peau de 13 rats ayant bénéficié de l’insertion d’aiguilles, suivie ou non d’une recherche du deqi avec rotation unidirectionnelle. Les coupes histologiques ont révélé une augmentation statistiquement significative (p<0,001) de tissu conjonctif enroulé autour de l’aiguille dans le groupe avec rotation horaire par rapport à celui sans manipulation [33].

Une autre étude toujours des mêmes auteurs a constaté l’effet de cette manipulation de l’aiguille. Sur les coupes histologiques de tissu conjonctif prélevé sur la peau de rats, on observe une déformation nette de la matrice du tissu conjonctif qui prend un aspect spiralé autour de l’emplacement de l’aiguille (figure 2). Le réseau de fibres collagène et élastique de la matrice extracellulaire est déformé en tourbillon, le tout associé à une augmentation du nombre de fibroblastes dont le cytosquelette s’épaissit par polymérisation des filaments d’actine G (globulaire) en actine F (filamenteuse). Ces observations suggèrent que le signal mécanique créé par la manipulation de l’aiguille induit donc des réarrangements du cytosquelette du fibroblaste et également dans les autres cellules présentes dans le tissu conjonctif, tels les cellules endothéliales des capillaires [ 34 ].

En 2002, Langevin et al ont formulé une nouvelle théorie audacieuse : les méridiens et les points d’acupuncture peuvent être vus comme une représentation du réseau formé par le tissu conjonctif interstitiel. Cette hypothèse fut soutenue par des images ultrasoniques montrant les plans de clivage du tissu conjonctif aux points d’acupuncture chez les sujets humains normaux. Pour évaluer cette hypothèse, les auteurs ont étudié les points d’acupuncture dans les sections anatomiques du bras humain post-mortem. Ils ont trouvé une correspondance de 80% entre les sites des points d’acupuncture et l’emplacement des plans de clivage de tissus conjonctifs intermusculaires ou intramusculaires [35 ].

Figure 2. Vue d’artiste de l’aspect spiralé autour de l’emplacement de l’aiguille, d’après l’image ultrasonique microscopique de Langevin [34 ].

Déjà, dans un article précédent, Langevin et coll. avaient démontré que le phénomène de saisissement de l’aiguille se voyait aussi bien sur les points d’acupuncture que les non-points, bien que la force de retrait était inférieure de 18%  chez ces derniers. Ce qui peut sembler logique, étant donné que le tissu conjonctif est réparti à tous les niveaux du corps humain. Il restait donc à trouver pour quelle raison certains points avaient un effet de saisissement plus élevé. Langevin et coll. ont ainsi étudié les coupes anatomiques au niveau du bras. La localisation des points d’acupuncture pour les six méridiens du bras est retrouvée dans 80% des cas au niveau ou à l’intersection des plans de clivage du tissu conjonctif, tout en éliminant la probabilité du facteur chance. Et il paraît évident que des résultats similaires peuvent être obtenus au niveau des autres régions du corps, du thorax au membre inférieur où d’ailleurs, ils retrouvent par exemple un autre plan de clivage visualisé à l’échographie au point VB32, mais non visible sur un point contrôle situé à 3 cm sur le muscle vaste latéral [34].

La sensation de la propagation du deqi, très souvent décrite par les auteurs pourrait s’expliquer aussi comme une réponse des mécanorécepteurs à la stimulation de l’aiguille, entraînant à distance une vague de contraction du tissu conjonctif par l’intermédiaire vraisemblable de la polymérisation de l’actine des fibroblastes.

Langevin et coll. se sont largement étendus dans toutes leurs publications sur les mécanismes sous-tendant les effets physiologiques de l’acupuncture.

Pour eux, l’acupuncture n’aura un effet que par la recherche du deqi. La rotation unidirectionnelle de l’aiguille délivre un signal mécanique par saisissement de l’aiguille, réorganisation du tissu conjonctif en spirale autour de l’aiguille, entraînant alors une réponse cellulaire et une mécanotransduction.

En 2004, Langevin et coll. ont alors étudié les changements du cytosquelette du fibroblaste engendrés par l’étirement du tissu cellulaire sous-cutané. Cela va entraîner un large éventail de réactions cellulaires incluant mécanotransduction, expression de gène et adhérence de matrice extracellulaire par les points d’adhésion focaux. Bien que l’importance des forces mécaniques sur la forme et la fonction de cellules soit bien établie sur les cellules en culture, on connaît très peu les effets sur les tissus in vivo. Dans cette étude, l’étirement de 25% de tissu sous-cutané de souris ex-vivo (pendant 10 minutes à 2 h) a engendré une augmentation temps-dépendante significative du périmètre de corps du fibroblaste et de son aire de section transversale (p<0,01). Au bout de 2 heures, l’aire de section transversale du corps du fibroblaste était 201% plus grand dans le tissu étiré que dans celui non étiré. Les fibroblastes dans le tissu étiré avaient un corps plus grand, en forme de feuille avec des prolongements plus courts, les lamellipodes. En revanche, les fibroblastes dans le tissu non étiré présentaient une morphologie « dendritique » avec un corps cellulaire plus globuleux et de plus longs processus. In vivo, on observe la même chose au bout de 30 minutes. Ex vivo, ces transformations sont inhibées par la colchicine et la cytochalasine D, ce qui prouve que les microtubules et les microfilaments d’actine en sont responsables [37]. L’effet entre les microtubules et les microfilaments peut également contribuer à la « contraction » apparente des corps des fibroblastes lors de la rétraction du tissu. Les changements morphologiques du cytosquelette des fibroblastes ont des implications importantes dans les signaux intracellulaires de type paracrine ou autocrine au niveau du tissu conjonctif [38].  

La rotation de l’aiguille d’acupuncture engendre une stimulation mécanique provoquant une réponse physiologique, la mécanotransduction, par remodelage du cytosquelette des fibroblastes du tissu conjonctif sous-cutané. Cette mécanotransduction entraîne une cascade complexe de réactions intra et extracellulaires, incluant l’activation de la phosphorylation de la « mitogen activated proteine kinases » (MAP kinase), de la « focal adhesion kinase » (FAK) et de la « extracellular signal-regulated signal » (ERK). Langevin et coll. ont étudié sous microscopie confocale l’effet de la rotation de l’aiguille d’acupuncture par analyse morphométrique des explants de tissu sous-cutanés ( 8cm sur 3cm) de six souris sacrifiées. Cette rotation d’aiguille induit l’étalement du fibroblaste en forme de feuille et la formation de lamellipodes (c’est un prolongement avec aplatissement du cytoplasme lors d’un déplacement) dans un délai de 30 minutes mesurable par l’accroissement de l’aire de section du corps cellulaire. L’effet de la stimulation acupuncturale est à son apogée avec deux rotations et diminue de manière statistiquement significative (p<0,001) à 4, 8 ou 12 rotations. Les effets significatifs de la rotation s’observent dans tout le tissu et montre son extension de plusieurs centimètres. Tout est bloqué par les inhibiteurs pharmacologiques de la contractilité de l’actinomyosine (blebbistatine), de la Rho-kinase (Y-27632 et H-1152), et de la protéine Rac-1. En conclusion, en réponse à une rotation d’une aiguille d’acupuncture, il a enroulement et attraction du tissu de la périphérie vers l’aiguille attirant la matrice extracellulaire vers les fibroblastes aux points de contacts focaux (ce sont les plaques d’adhérence focale sur lesquelles opèrent les récepteurs transmembranaires : les intégrines) existants, puis formation de lamellipodes (Rac induit) dans les régions de la cellule qui sont mécaniquement stimulées ; augmentation de la contraction de l’actinomyosine (Rho-induite) sans formation de fibres distinctes de stress ; migration de microtubule et stabilisation ; augmentation de la tension intracellulaire, expansion du fibroblaste et aplatissement en un tissu plat jusqu’à atteindre une nouvelle tension d’équilibre (actinomyosine-induite) avec deux types de forces opposées (issue de la matrice extracellulaire et celle de la compression intracellulaire en rapport avec l’expansion du cytosquelette). Par contre, on n’observe pas d’action de la JNK-2 qui est un important  médiateur de l’apostose et de l’activation de certains gènes [39].

Dans une autre étude en 2006, Langevin et coll poursuivaient leurs travaux sur l’étirement du tissu conjonctif et observaient la distribution de l’α et β-actine dans les fibroblastes du tissu sous-cutané ex-vivo. Les fibroblastes normaux exposent uniformément une immunoréactivité alpha-actine des muscles lisses (alpha-SMA). En cas d’étirement du tissu, ces fibroblastes n’auront pas de forme F-actine, ni d’organisation en fibres distinctes de stress. Le manque de fibres de stress et de complexes de type fibronexus a été confirmé par la microscopie électronique, indiquant que ces cellules fibroblastiques observées dans le tissu étiré n’étaient pas des myofibroblastes. Dans le tissu non étiré, l’alpha-actine est diffuse et granulaire. Après un étirement de 30 minutes, l’α-actine a formé une structure en forme d’étoile centrée par le noyau suggérant la formation de fibres de stress mais sans la classique polymérisation de l’actine, alors que la β-actine se prolongeait dans tout le cytoplasme incluant le cortex cellulaire et les lamellipodes. Cette réponse duale de l’alpha et bêta-actine peut être un composant majeur des mécanismes cellulaires de la mécanotransduction appliquée au tissu conjonctif entraînant une restructuration du cytosquelette du fibroblaste. Le fibroblaste a ainsi développé tout un répertoire de réponse à un stress mécanique : un stress de court terme (quelques minutes à heures comme l‘insertion d’une aiguille d’acupuncture) entraîne une redistribution de l’alpha et bêta-actine et un rapide remodelage du cytosquelette qui peut donc jouer un rôle important dans la régulation de la tension du tissu conjonctif. Au contraire, la réponse des fibroblastes à un stress mécanique de long terme (jours à semaines) et une blessure va provoquer l’accroissement de la synthèse d’alpha-actine et la transformation en myofibroblaste [40].

Ifrim et coll. en 2005 [41] ont réalisé une étude histologique sur les points d’acupuncture. Cent dix personnes souffrant d’hémiplégie ont été divisés en deux groupes traités par électroacupuncture. Le groupe I a bénéficié d’une électroacupuncture des points GI11, GI15, GI4, ES36, ES43, RP5, VB34 et VB39. Le groupe II a été traité par GI8, GI10, ES32, ES8 et VB38. Des biopsies ont été prises sur ces différents points, fixés et teintés à la coloration éosine hématotoxyline et au PAS. Le traitement électroacupunctural a été plus efficace dans le groupe I par rapport au groupe II. Les auteurs ont montré après une étude histologique et anatomique comparative que les points du groupe I qui semblent plus efficaces sur l’hémiplégie, bénéficiaient d’une haute densité de fines fibres nerveuses, d’un réseau capillaire bien développé et d’une concentration accrue en mucopolysaccharides (MPS), en particulier, les mucopolysaccharides acides. Malheureusement, cette étude n’est pas crédible du fait d’une méthodologie et d’une métrologie totalement insuffisantes avec aucune étude statistique permettant d’évaluer l’étude.

Les mêmes auteurs [42] ont alors réalisé une autre étude dans le but d’élucider les spécificités structurales des points d’acupuncture et des méridiens. Ils ont étudié 356 prélèvements. Les échantillons ont été biopsiés à trois niveaux différents : le groupe 1 avec prélèvement sous les points d’acupuncture (IG7, FO8, VG13, ES36) ; le groupe 2 le long des méridiens de Triple Réchauffeur, de Rate-Pancréas, du Vaisseau Gouverneur ; le groupe 3 à distance des méridiens. Les auteurs ont constaté que dans le groupe 1 les points d’acupuncture étaient associés à une haute densité de tissu conjonctif, de mucopolysaccharides (MPS), en particulier de la MPS acide, associé à une abondance de fibres de collagène et de terminaisons nerveuses. Par contre pas de changement de concentration en fibres réticulaires et élastiques. De telles concentrations étaient encore marquées dans le groupe 2, mais nettement moins dans le groupe 3.

Cette étude est intéressante, car confirme ce que les études de Langevin avaient observé, tout en ignorant totalement ces travaux. Néanmoins, comme la précédente, ce travail souffre encore d’un manque de rigueur expérimentale.

Substratum des structures anatomiques du point d’acupuncture

Au terme de cette analyse bibliographique, il s’avère qu’aucune étude ne démontre de manière irréfutable l’existence d’un substratum bien individualisé anatomique ou histologique du point d’acupuncture, que ce soit par l’existence d’un complexe neuro-vasculaire de type CNV, d’un complexe neuro-musculaire, d’un magnétosome ou d’un corpuscule de Bonghan.

Le principal problème auquel on se heurte ici est la reproductibilité des observations et une méthodologie insuffisante. Dans la plupart de ces études, il manque de nombreuses données dans la description de l’expérience. On doit faire confiance à l’expérimentateur, ce qui n’est pas un comportement scientifique. C’est pourtant le premier intérêt d’une publication : rendre accessible à la critique une expérience qui doit pouvoir être reproductible. L’analyse statistique constitue, habituellement, une part importante d’une étude expérimentale ou clinique, même si elle ne suffit pas à apprécier l’intérêt du résultat obtenu. Un bon jugement scientifique est également nécessaire qui dépend à la fois de la précision de sa description, de sa mesure, mais aussi de ses conditions d’observation, car la crédibilité d’un fait observé est liée aux conditions dans lesquelles l’étude a été réalisée. La notion de mesure fait fréquemment appel aux statistiques. Aucune de ces études ne fit état des analyses statistiques permettant de comparer les points d’acupuncture versus non-points d’acupuncture.

Heureusement, quelques travaux dont essentiellement ceux de Langevin et coll. s’avèrent satisfaire à toutes les contraintes d’une étude expérimentale scientifique. Le point d’acupuncture se situerait donc à l’emplacement des points de clivage du tissu conjonctif lâche inter ou intramusculaire. L’action acupuncturale se ferait par l’intermédiaire de la recherche du deqi, avec rotation de l’aiguille qui engendre une mécanotransduction, faisant intervenir les molécules informationnelles libérées par la déformation du cytosquelette du  fibroblaste. Celle-ci entraînerait aussi par la déformation de la matrice extracellulaire du tissu conjonctif une stimulation des différents types de récepteurs neuro-sensoriels avec activation des différentes fibres nerveuses appartenant aux groupes I à IV, déclenchant à leur tour une cascade de réactions aussi bien au niveau local qu’au niveau du système nerveux central. En conclusion, ce modèle pourrait servir de nouveau paradigme tout à fait plausible et vraisemblable au concept de substratum anatomique du point d’acupuncture (figure 3).

Figure 3. Schéma récapitulatif du paradigme du substratum du point d’acupuncture avec intervention du tissu conjonctif.

Réferences

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Stéphan JM. A la recherche du substratum anatomique du point d’acupuncture. Acupuncture & Moxibustion. 2006;5(3):252-261. (Version PDF imprimable)

Stéphan JM. A la recherche du substratum anatomique du point d’acupuncture. Acupuncture & Moxibustion. 2006;5(3):252-261. (Version 2006)

Neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie : mécanismes d’action de l’acupuncture dans la sensibilisation périphérique et centrale

Crabe Fantôme Atlantique (ocypode quadrata) – Parque Nacional Sierra Nevada de Santa Marta- Colombie.
Crabe Fantôme Atlantique (ocypode quadrata) – Parque Nacional Sierra Nevada de Santa Marta- Colombie.


Résumé : La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI), définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux engendre des troubles à type de douleurs neuropathiques, des symptômes moteurs mais aussi des troubles trophiques. La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules comme l’adénosine, la substance P, les peptides opioïdes endogènes, les récepteurs vanilloïdes 1 (TRPV1), le calcitonin gene-related peptide (CGRP), les récepteurs glutamiques NMDA, les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6, IL-1β, les métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2, les prostaglandine E2 (PGE2), les dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS) etc. Mots-clés : douleur neuropathique – neuropathie périphérique chimio-induite – acupuncture – sensibilisation périphérique et centrale.

Summary: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), defined by peripheral nervous system damage caused by anticancer agents leads to disorders as neuropathic pain, motor symptoms but also trophic disorders. Neuropathic pain results from a peripheral and central sensitization mechanism. As shown in many experimental studies in acupuncture using animal model of neuropathy, pain control may be performed by modulation of different molecules such as adenosine, substance P, endogenous opioid peptides, vanilloid receptor 1 (TRPV1), calcitonin gene-related peptide ( CGRP), glutamic NMDA receptors, pro-inflammatory cytokines TNF-α , IL-6, IL-1β , matrix metalloproteinases MMP-9 and MMP-2, prostaglandin E2 (PGE2), reactive oxygen species (reactive oxygen species, ROS..). Keywords: Neuropathic Pain – chemotherapy-induced peripheral neuropathy – acupuncture – peripheral and central sensitization.

La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux comme les sels de platine (oxaliplatine, carboplatine, cisplatine), les taxanes (paclitaxel, docétaxel, cabazitaxel) et épothilone, les alcaloïdes de la pervenche (les vinca-alcaloïdes : vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindésine), la bortézomib, l’éribuline, la thalidomide et la lénalidomide, la doxorubicine [1-4]. Ces neuropathies se distinguent par la symétrie des troubles neurologiques et leur prédominance distale sans aucune systématisation tronculaire ou radiculaire. L’atteinte porte sur les divers types de fibres sensitives, motrices et végétatives. Cependant, la plupart des symptômes de la NPCI correspondent à un tableau clinique de polyneuropathie sensitive engendrant perte de sensibilité, paresthésies, dysesthésies, sensations de brûlures. Des symptômes moteurs comme les crampes, les fasciculations, l’amyotrophie mais aussi des troubles trophiques peuvent être également retrouvés. Cela affecte essentiellement une distribution à progression distale vers les orteils et les doigts (figure 1) correspondant au syndrome mains-pieds, mais peut aussi toucher la région péribuccale ou la face.

 Figure 1. Répartition de l’atteinte thermoalgique dans les polyneuropathies axonales ascendantes progressives [[5]].

En outre, la NPCI chez la plupart des patients n’est que partiellement réversible et peut persister longtemps après que la chimiothérapie soit achevée [[6]]. C’est un des effets indésirables dose-limitant majeurs de la chimiothérapie pouvant conduire non seulement à la perte de la fonction physique associée à une diminution de la qualité de vie et des difficultés dans les activités quotidiennes, mais pouvant également entraîner la réduction et/ou retarder la dose d’administration, voire même dans le pire des cas l’arrêt de la thérapeutique anticancéreuse [[7]].

 Physiopathologie de la neurotoxicité

 Le mécanisme de la neurotoxicité des agents anticancéreux commence à être mieux connu. La neuropathie peut résulter de diverses causes : atteinte du transport médié par des microtubules au niveau des axones ; dégénérescence axonale distale [[8]] ; changement morphologique des noyaux des neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale (GRD) ; altération du fonctionnement des mitochondries dans les axones, accumulation intra-axonale du sodium et du calcium du fait de la perturbation des canaux ioniques voltage-dépendants sodium/potassium [2,9]]. L’atteinte neurotoxique dépend du type de chimiothérapie (figure 2). Ainsi chez des rats traités à la vincristine, on observera une atteinte du transport axonal rétrograde des fibres myélinisées non nociceptives Aβ. L’oxaliplatine engendre des atteintes des noyaux des neurones des GRD, des canalopathies du canal sodique Nav, mais aussi des récepteurs thermiques au froid de la famille des transient receptor potential (TRP : TRPM8 et TRPA1). Le paclitaxel engendre quant à lui une altération du fonctionnement mitochondrial des axones mais aussi des canaux calciques.

Figure 2. Les principaux effets neurotoxiques des chimiothérapies selon l’apport des modèles expérimentaux [2,3,9].

  Physiopathologie de la douleur neuropathique

La douleur nociceptive survient lorsqu’en périphérie, il y a un excès de stimuli intenses aigus (plaie, traumatisme, brûlure, lésion etc.), voire chroniques comme les rhumatismes ou le cancer. Le message douloureux engendré par les nocicepteurs est transmis par les voies sensitives extra-lemniscales jusqu’au cortex cérébral, provoquant alors sa perception localisée au territoire atteint. A l’inverse, la douleur neuropathique (encore appelée de désafférentation) est très souvent chronique et résulte d’une lésion ou d’une irritation de l’un des éléments constitutifs, périphériques (amputation avec syndrome du membre fantôme, section, zona, cancer) et/ou central (accident vasculaire cérébral) des voies nociceptives. Il survient des dysfonctionnements des voies nociceptives qui génèrent des sensations anormales sensitives ressenties comme douloureuses (paresthésies, dysesthésies, allodynie, hyperalgésie…) et tout cela en l’absence de dégât tissulaire apparent.

Le développement de la douleur neuropathique implique donc non seulement les voies neuronales, mais aussi les cellules de Schwann et les neurones des ganglions rachidiens de la racine dorsale, les composants du système immunitaire périphérique, la microglie et les astrocytes. La douleur neuropathique a de nombreuses caractéristiques d’un trouble neuroimmunologique avec trouble des voies de signalisation réciproques entre les cellules neuronales et non-neuronales [[10]].

Sensibilisation périphérique

La douleur chronique (qu’elle soit inflammatoire ou/et neuropathique) est censée être causée par une réponse neuronale aberrante le long de la voie de transmission de la douleur du ganglion de la racine dorsale (DRG) à la moelle épinière puis au thalamus et au cortex. Des origines à la fois centrale et périphérique sont susceptibles d’être impliquées dans la douleur chronique. Après une lésion tissulaire, on aura la sensibilisation des nocicepteurs par une «soupe » inflammatoire qui conduit à l’hyperalgésie primaire et la douleur inflammatoire. Il s’agit de la sensibilisation périphérique.

Les terminaisons libres des nocicepteurs C ou Aδ sont activées. De nombreux récepteurs biochimiques sont impliqués : les récepteurs ionotropiques pour le sodium ou le calcium, les récepteurs vanilloïdes VR1 ou transient receptor potential vanilloid TRPV1 (sensibles à la chaleur), les récepteurs à l’acidité (ASIC) et les récepteurs purinergiques de type P2X (adénosine triphosphate, ATP). En plus de réagir à certaines variations mécaniques et thermiques, la majorité des nocicepteurs se comportent comme des chémorécepteurs.

La « soupe » inflammatoire comprend diverses substances algogènes. Elles peuvent être formées localement ou être des substances circulantes, dont l’action est facilitée par la fréquente contiguïté des terminaisons A et C avec les artérioles ou des veinules. On objective les ions H+, K+ et ATP en rapport avec les cellules lésées ; les cytokines pro-inflammatoires (interleukines IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α) et neurotrophines (facteur de croissance : Nerve Growth Factor – NGF, brain-derivated neurotrophic factor – BDNF) issues des cellules inflammatoires locales (macrophages) ; la bradykinine à partir des kininogènes plasmatiques. L’histamine provient des mastocytes, la sérotonine des plaquettes ; les peptides (substance P, le calcitonin gene-related peptide (CGRP), neurokine A, glutamate) sont libérés par les nocicepteurs eux-mêmes et les prostaglandines comme la PGE2 issues de l’acide arachidonique sous l’action de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Ainsi, par une cascade de réactions auto-entretenues, ces différentes substances interagissent entre elles avec activation des nocicepteurs, vasodilatation et inflammation entraînant l’inflammation neurogène par le phénomème du réflexe d’axone [[11]].

 Sensibilisation centrale par hyperexcitabilité des neurones

La transmission de la douleur se réalise vers la première synapse dans la moelle. Les lésions nerveuses induisent de profondes modifications métaboliques au niveau des corps cellulaires des neurones afférents primaires localisés dans les ganglions rachidiens. Ces modifications se traduisent par une réduction (comme ceux des récepteurs morphiniques) ou une augmentation de la libération de divers neuropeptides (substance P, CGRP, VIP, etc.). Ont été aussi décrits de véritables transformations des fibres de gros calibres (fibres A), véhiculant normalement les messages non nociceptifs, qui se comportent comme des nocicepteurs (les fibres type C ou A) et synthétisent même des neuropeptides pronociceptifs tels que la substance P ou le BDNF, élément clé de la sensibilisation centrale [[12,23]. Une hyperexcitabilité périphérique sous l’effet direct des lésions des fibres périphériques pourra être observée avec remaniements des canaux ioniques qui règlent l’excitabilité membranaire, comme les canaux potassiques. Les récepteurs de la famille TRP interviendraient aussi.

Les neurones spinaux situés dans les couches superficielles et profondes de la corne dorsale de la moelle sont activés par les fibres afférentes nociceptives (Aδ et C). La transmission des messages nociceptifs périphériques vers les neurones spinaux est réalisée par deux groupes principaux de substances : les acides aminés excitateurs comme le glutamate et les neuropeptides qui modulent les effets des premiers. Leur libération, par exocytose des vésicules synaptiques est déclenchée par le calcium cytosolique des terminaisons des fibres afférentes primaires. Plus d’une vingtaine de substances sont ainsi libérées par la fibre présynaptique. On retrouve : la substance P, le calcitonine gene-related peptide (CGRP), la somatostatine, la cholécystokinine (CCK), le neuropeptide FF, la neurokinine A…

Au niveau présynaptique, il existe d’autres mécanismes susceptibles de favoriser ou d’inhiber la libération des neuromédiateurs par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques. Les mécanismes favorisant leur libération sont constitués de l’ATP (avec les récepteurs P2X), de la sérotonine (avec les récepteurs 5-HT3) et des prostaglandines (avec les récepteurs EP). Leur inhibition est réalisée par les opioïdes (avec les récepteurs morphiniques essentiellement μ, à un moindre degré δ et très faiblement κ), de la sérotonine (récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B), de la noradrénaline (récepteurs α2), de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les récepteurs GABAB) [12], de l’acétylcholine (récepteurs nicotiniques ou muscariniques [13-16].

 La potentialisation à long terme (LTP)

Les mécanismes de sensibilisation centrale sont quasi semblables pour les différents types de douleurs, qu’elles soient inflammatoires ou neuropathiques. La sensibilisation centrale débute avec une cascade d’événements dans la corne postérieure de la moelle. La libération excessive de neuromédiateurs par la fibre présynaptique aboutit à une augmentation importante de la transmission de la douleur. Le système des récepteurs au glutamate NMDA joue un rôle central dans les phénomènes d’hyperalgie. À l’état basal, le récepteur NMDA est inactif, seuls les récepteurs ionotropiques AMPA s’activent sous l’effet du glutamate.

Des activités ectopiques spontanées ou un stimulus nociceptif intense et répété (phénomène d’embrasement dit « wind-up ») ou prolongé conduit à une augmentation disproportionnée des réponses dans la corne postérieure avec dépolarisation du neurone qui ouvre le canal ionique associé à la sous-unité NR2B des récepteurs NMDA enclenchant une entrée massive de calcium dans la cellule. De récents travaux montrent que la forte concentration de calcium intracellulaire active la NO synthase, source de production de monoxyde d’azote (oxyde nitrique NO) intracellulaire et la cyclooxygénase de type 2 (COX 2) à l’origine de la synthèse de prostaglandines centrales. Le NO et les prostaglandines peuvent diffuser dans les éléments présynaptiques ou dans les cellules gliales, et par ce mécanisme être à l’origine d’une augmentation de la libération présynaptique de glutamate, contribuant au développement d’une hyperexcitabilité centrale. Par ailleurs, les prostaglandines vont inhiber les interneurones inhibiteurs ayant pour médiateur le GABA. L’altération de l’inhibition GABA dans la corne postérieure va contribuer aussi à la douleur neuropathique.

Le NO et le calcium interviennent également en modifiant l’expression de certains gènes, dont les gènes dits à expression immédiate (c-FOS, c-JUN, CREB, Egr 1…) et à réponse tardive comme les gènes codant notamment pour la prodynorphine, les récepteurs de la substance P et de la neurokinine A (récepteurs NK1, NK2), des neurotrophines tel que le BDNF… Ces protéines ainsi synthétisées sont responsables de la potentialisation cellulaire à long terme à l’origine de la neuroplasticité centrale pouvant expliquer le passage à la chronicité avec douleurs de type neuropathique par phénomènes de mémorisation de la douleur [12,17-19].

Cytokines et mécanismes au niveau de la microglie

En outre, d’autres mécanismes sont impliqués dans la sensibilisation centrale par interactions neuro-immunes, médiées par les cytokines et les cellules gliales. Normalement, en cas de douleur aigue nociceptive, les astrocytes et la microglie ne sont pas activés mais le seront en cas de douleur de type neuropathique. Les cellules gliales peuvent être activées par différentes substances comme les acides aminés excitateurs, la substance P, le glutamate, le NO, les prostaglandines et l’ATP. Les cellules gliales sont des cellules immunologiquement compétentes, susceptibles de libérer du NO et des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Ces substances vont participer à majorer encore la réponse douloureuse. La neuro-inflammation donne lieu à une « activation » des astrocytes et de la microglie, marquée par la production accrue de certains marqueurs intracellulaires, dont la protéine fibrillaire acide. Toutes ces substances sont des médiateurs de la douleur induite aussi bien par l’inflammation que par les lésions du système nerveux.

L’activation gliale est liée significativement au développement des douleurs. Les cellules microgliales activées via l’expression de certains récepteurs comme le toll-like 2 (TLR2) ou le récepteur ionotropique aux purines (le P2X4), dont leurs expressions semblent conduire à une hyperexcitabilité des neurones spinaux. L’activation des récepteurs P2X4 entraîne ainsi une libération accrue de BDNF par la microglie, qui serait la responsable des interactions glie-neurones conduisant à l’hyperexcitabilité de ces derniers. L’action du BDNF changerait le potentiel d’équilibre anionique et inverserait ainsi l’effet de l’ouverture des canaux chlore par la glycine et l’acide gamma amino butyrique (GABA) [17,20,21].

L’inhibition de l’activité métabolique de la microglie, le blocage de son activation ou des produits qu’elle secrète (le BDNF), l’administration de cytokines anti-inflammatoires (interleukine-10 par exemple) réduisent l’hyperalgésie et l’allodynie dans les modèles animaux [11,22,23]]. Les chémokines qui sont des cytokines dont le rôle principal est l’activation cellulaire et la stimulation de la migration des leucocytes, interviendraient aussi dans la douleur neuropathique. Ainsi certains récepteurs aux chémokines tels les CCR2, CCR5 (qui interagit avec le récepteur opioïde μ), CXCR4, le CX3CR1 situés au niveau de la corne dorsale de la moelle peuvent potentiellement altérer le message algique. Leur modulation régulerait les interactions neuro-gliales en agissant sur l’activité de récepteurs de NMDA dans les neurones de la corne dorsale [17,18,22].

Mécanismes d’action de l’acupuncture et de l’électroacupuncture (EA) dans la douleur neuropathique

Depuis quelques années, de nombreuses recherches ont porté sur les mécanismes d’action de l’électroacupuncture et de l’acupuncture essentiellement dans la douleur neuropathique. Différents modèles expérimentaux d’animaux ont été utilisés pour comprendre son effet analgésique chez les rats. On a pu ainsi mettre en évidence des effets sur les opioïdes endogènes au niveau de la corne postérieure de la moelle, les effets adrénergiques et sérotoninergiques, cholinergiques et GABAergiques, sans oublier les effets locaux et sur la microglie.

Il existe plusieurs niveaux de modulation de la douleur : périphérique, segmentaire et supra-spinal (figure 3).

Figure 3. Plusieurs niveaux de modulation : 1. Périphérique avec action sur la transduction au niveau des cellules du derme et du ganglion rachidien de la racine dorsale (GRD) ; 2. Segmentaire au niveau de la corne postérieure, théorie du portillon ; 3. Supra-spinal : modulation du tronc cérébral, hypothalamus, thalamus, formation réticulaire, du bulbe etc.  Vont intervenir les différents opioïdes et leurs récepteurs, les récepteurs adrénergiques, cholinergiques, sérotoninergiques, GABAergiques, au glutamate. La modulation de la douleur s’effectuera via l’action sur la sensibilisation périphérique, centrale, la substance gliale, les cytokines.

Action de l’acupuncture sur la sensibilisation périphérique

Adénosine

L’ATP est libérée en réponse à une stimulation thermique, mécanique voire électrique. Une fois libérée, l’ATP agit comme un transmetteur qui se lie aux récepteurs purinergiques de type P2X et P2Y. L’ATP ne peut pas être transportée dans la cellule mais se dégrade rapidement en adénosine avant la réabsorption. Or l’adénosine en se fixant au récepteur à l’adénosine A1 va avoir une action analgésique dans les douleurs chroniques (allodynie mécanique ou thermique) de type neuropathique (par ligature du nerf sciatique) ou inflammatoire (injection de l’adjuvant complet de Freund) créé sur un modèle de souris.  Goldman et coll. l’ont démontré en puncturant le 36ES avec recherche du deqi. Le taux d’adénosine dans les tissus était vingt-quatre fois supérieur au taux avant traitement. L’acupuncture a permis de soulager les souris à l’exception des souris chez lesquelles les récepteurs à l’adénosine étaient désactivés (par exemple des animaux ayant subi des mutations sur les récepteurs en question), ce qui confirme le rôle de la molécule dans le processus antidouleur (figure 4) [[24]].

Une autre étude montre qu’en plus de l’adénosine, l’acupuncture entraînerait une libération d’autres agonistes puriniques (ATP, ADP, UTP…). En se liant aux récepteurs puriniques (P2yR2, P2yR4, P2yR1 et P2xR7) sur les fibroblastes à proximité, le Ca2+ cytosolique est augmenté engendrant un remodelage du cytosquelette d’actine. Les changements de cytosquelette d’actine surviennent lentement et culminent 10 min après l’exposition à l’agoniste et pourraient intervenir également dans l’action antalgique de l’acupuncture [[25]].

Figure 4. Action de l’acupuncture et de l’EA (2 Hz) sur les sensibilisations périphérique et centrale.

Récepteurs vanilloïdes (VR1 ou TRPV1)

Les récepteurs vanilloïdes sont des récepteurs-canaux cationiques qui, à l’état ouvert, laissent entrer dans la cellule le calcium et le sodium, ce qui crée une dépolarisation. Les VR1 sont localisés à la surface des nerfs sensitifs périphériques au niveau de la surface cutanée, les muqueuses, certaines régions du SNC et de la moelle épinière… Les récepteurs TRPV sont activés par des stimuli mécaniques, thermiques (chaud et froid), par l’acidité et certaines substances chimiques comme la capsaïcine. Ce produit naturel trouvé dans le piment rouge a une action biphasique ; elle stimule au premier contact les récepteurs VR1 provoquant une douleur et ensuite par contact prolongé inhibe, désensibilise les récepteurs entraînant un effet analgésique.

Ainsi le récepteur vanilloïde 1 (TRPV1) joue un rôle clé dans la douleur neuropathique. Jiang et coll., sur un modèle animal de douleur neuropathique par ligature de la racine rachidienne L5 droite chez le rat, ont montré que la stimulation d’EA (2Hz, 2mA, 0,4ms) inhibe le TRPV1 au niveau du ganglion de la racine dorsale (DRG) L5 en réduisant l’allodynie mécanique dans la patte postérieure du rat ipsilatérale. Par ailleurs, le calcitonin gene-related peptide (CGRP) est également inhibé de la même manière que le TRPV1 [[27]].

Action de l’acupuncture sur la sensibilisation centrale et la potentialisation à long terme

Substance P et β-endorphine

Sur un modèle expérimental (souris) de douleur neuropathique liée à une inoculation de cellules cancéreuses de sarcome au voisinage du nerf sciatique avec allodynie et hyperalgie, l’EA à 2Hz (durée d’impulsion 0,25ms) est appliquée sur le point zusanli (ES36). Lee et coll. observe une réduction de la douleur qui s’accompagne d’une diminution de la substance P au niveau de la corne postérieure de la moelle et une augmentation de la concentration de β-endorphines dans le sang et le cerveau [[26]] (figure 4).

Après ligature des racines L5 et L6 sur un modèle animal de rat, la sensibilisation centrale, la potentialisation à long terme (LTP) et la plasticité synaptique au niveau de la corne dorsale de la moelle contribuent au développement et à l’entretien des douleurs neuropathiques. L’étude de Xing et coll a étudié les changements de plasticité synaptique médullaire et sa modulation par EA. A basse fréquence, l’EA (2 Hz) appliquée sur les points d’acupuncture ES36 et RA6 va induire une dépression à long terme (LTD) des potentiels évoqués des fibres C et améliorer de ce fait la douleur neuropathique. Cet effet est bloqué par l’antagoniste MK-801 des récepteurs glutamiques de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) et par la naloxone, antagoniste des récepteurs opioïdes. En revanche, l’EA à haute fréquence (100 Hz) n’est pas efficace dans le traitement des douleurs neuropathiques et induit au contraire une LTP sur le modèle de rat neuropathique alors qu’on observe une LTD dans le groupe de rats opérés de manière fictive (car tributaire du système GABAergic endogène et du système d’inhibition sérotoninergique. En bref, l’EA à basse ou haute fréquence a un effet différent sur la modulation de la plasticité synaptique de la moelle chez le rat avec douleur neuropathique. La modulation différente de la moelle en LTD ou LTP par l’EA basse ou haute fréquence est un mécanisme potentiel de différents effets analgésiques de l’EA dans la douleur neuropathique. L’EA à 2Hz contribue essentiellement aux effets analgésiques de longue durée [[28]] (figure 5).

Figure 5. Sensibilisation centrale. Action de l’EA à 2Hz sur les différents récepteurs et neuromédiateurs au niveau de la corne postérieur de la moelle.

Inhibition de l’activité métabolique de la microglie

Les cellules gliales de la moelle épinière (microglie et astrocytes) contribuent au développement et à l’entretien de la douleur inflammatoire mais aussi neuropathique [[29]]. Ainsi l’activation de la microglie, des astrocytes et la libération des cytokines pro-inflammatoires vont jouer un rôle dans l’induction d’un état d’hypersensibilité de type hyperalgésie et allodynie [[30]].

Shan et coll. ont ainsi démontré sur un modèle animal de douleur inflammatoire (injection de CFA dans la cheville de rat) que l’EA (2 Hz/100Hz en alternance) aux points ipsilatéraux huantiao (30VB) et yanglingquan (34VB) a significativement réduit l’hypersensibilité (allodynie et hyperalgésie) nociceptive et l’activation de la microglie au niveau médullaire en réduisant la régulation positive (up-regulation) de l’IL-1β, IL-6 et les niveaux d’ARNm de TNF-α [[31]].

De même, l’EA (2/60Hz en alternance) sur un modèle animal de stress chirurgical va supprimer l’expression des cytokines pro-inflammatoires à la fois au niveau plasmatique et splénique, régulation indépendante des surrénales et de la corticostérone. L’EA va réguler de façon négative (« down-regulation »), non seulement l’expression des récepteurs toll-like 2 et 4 (TLR2/4), mais va aussi inhiber la production et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) au niveau de la rate [[32]].

Gim et coll vont également objectiver que l’EA à basse fréquence (2Hz, 0,5ms) sur un modèle expérimental de douleurs neuropathiques (section des racines nerveuse S1 et S2 chez le rat) va atténuer l’allodynie à la chaleur. Les auteurs montrent que l’EA supprime l’activation de la microglie et des astrocytes en inhibant la libération de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α, IL-6, IL-1β, mais va aussi supprimer l’activation au niveau de la corne postérieure des métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2 qui sont impliquées dans la neuro-inflammation [[33]].

De même, sur un modèle expérimental de maladie de Parkinson chez le rat, l’étude de Kang et coll. suggère l’action neuroprotectrice et anti-inflammatoire de l’acupuncture manuelle (aiguilles placées au FO3 et VB34 et tournées deux fois par seconde durant 15 s) par inhibition de l’activation microgliale. L’acupuncture contribue à atténuer l’augmentation du macrophage antigen complex-1 (MAC-1), marqueur de l’activation microgliale, et réduit l’augmentation de la cyclooxygénase-2 (COX2) et celle de l’expression de la forme inductible (iNOS ou NOS2) de l’oxyde nitrique dans le striatum et la substantia nigra [[34]].

Une autre étude sur un modèle animal (rat) de douleur neuropathique par laminectomie au niveau des racines dorsales D9-D10 s’est intéressée à l’effet antalgique de l’acupuncture manuelle. L’acupuncture manuelle (stimulation par rotation deux cycles par seconde pendant 30s et laissées en place durant 30mn des points shuigou(VG26) et yanglingquan), soulage l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique. On constate également la diminution de l’activation de la microglie par inhibition de la signalisation des MAP kinases (Mitogen-activated protein) impliquant la MAP kinase p38 et ERK (Extracellular signal-regulated kinase). De ce fait, il y a aussi une diminution du taux de prostaglandine E2 (PGE2), produite via la signalisation ERK et les récepteurs PGE2 et qui est médiatrice de la douleur.  En outre, Choi et coll. ont constaté que l’acupuncture inhibe aussi la production de dérivés réactifs de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS) comme l’anion superoxyde (O2-) qui agit comme un modulateur de l’activation de la microglie [[35]].

A noter que cette action analgésique de l’acupuncture sur la modulation de la signalisation des MAP kinases s’observera également avec EA (2/15Hz) sur un modèle de douleur neuropathique (ligature du nerf sciatique) un niveau de l’hippocampe [[36]]. La figure 6 récapitule l’action de l’acupuncture et de l’EA à 2Hz

Figure 6. Action de l’acupuncture et de l’EA à 2 Hz dans la modulation des mécanismes neuro-inflammatoires au niveau de la microglie.

Conclusion

Après avoir vu la biologie au niveau de la sensibilisation périphérique et centrale, nous verrons dans un prochain article la modulation de la douleur neuropathique par l’acupuncture ou l’EA via l’activation des différents mécanismes inhibiteurs descendants. Ainsi dans la douleur de type nociceptive, il semble que l’intensité de l’effet antalgique de l’EA à 2 Hz repose sur des mécanismes descendants noradrénergiques et implique des mécanismes opioïdes et muscariniques de la corne postérieure de la moelle. La durée de l’effet de l’EA à 2 Hz dépend par contre à la fois de mécanismes noradrénergiques et sérotoninergiques descendants et implique la modulation GABAergique de la corne postérieure. En revanche, l’intensité de l’EA à 100 Hz agirait par des mécanismes spinaux muscariniques, opioïdes, et GABAergiqueB, tandis que la durée des effets dépendrait de mécanismes sérotoninergiques, muscariniques, opioïdes et GABAergiqueA [[37]].

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