Résumé : L’utilisation de l’acupuncture de plus en plus fréquente dans l’assistance médicale à la procréation (AMP), surtout dans la fécondation in vitro (FIV) a engendré de nombreuses recherches pour tenter d’expliquer les mécanismes d’action dans l’infertilité féminine. La régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et surrénalien, l’action sur le système nerveux sympathique et le flux sanguin ovarien sont quelques-uns des ces mécanismes physiopathologiques qui permettront de comprendre son action lors d’une dysfonction ovarienne. L’action sur le flux vasculaire utérin, le stress, les catécholamines, l’inhibition de la motilité utérine etc. sont d’autres mécanismes intervenant lors de la FIV avant et après transfert embryonnaire. Mots-clés : Acupuncture expérimentale – FIV – flux sanguin ovarien – leptine – VEGF – endothéline – NPY –connexine 43 – cytokines.
Summary: The use of acupuncture increasingly common in assisted reproductive technology (ART), especially in vitro fertilization (IVF) has created a lot of research to try to explain the mechanisms of action in female infertility. The regulation of the hypothalamic-pituitary-ovarian and adrenal action on the sympathetic nervous system and ovarian blood flow are some of the physiopathological mechanisms for understanding its action in an ovarian dysfunction. The action on the uterine vascular flow, stress, catecholamines, the inhibition of uterine motility etc. are other mechanisms involved in the before and after IVF embryo transfer. Keywords: Experimental Acupuncture – IVF – Ovarian blood flow – leptin – VEGF – endothelin – NPY-connexin 43 – cytokines.
De nombreuses théories visent à expliquer les mécanismes physiopathologiques de l’action de l’acupuncture dans l’infertilité. On peut les regrouper en quatre mécanismes principaux étroitement liés : la modulation des facteurs neuroendocriniens, l’augmentation du flux sanguin ovarien et utérin, la modulation du système immunitaire (en particulier les cytokines), la réduction du stress, de l’anxiété et de la dépression [[1],[2],[3],[4]]. Ces mécanismes jouent un rôle potentiel aussi bien dans l’infertilité que dans l’explication des effets de l’acupuncture lors d’un protocole de FIV avant ou après transfert de l’embryon.
Mécanismes physiologiques dans l’infertilité en rapport avec une dysfonction ovarienne
Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et surrénalien
L’augmentation des bêta-endorphines engendrée par l’acupuncture ou l’électroacupuncture (EA) a un impact sur l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien mais aussi surrénalien en modulant la sécrétion des hormones GnRH et CRH (corticotropin-releasing hormone) chez la rate ovariectomisée ou présentant un syndrome d’ovaires polykystiques induits [[5],[6],[7],[8],[9]] ou chez la femme souffrant d’ovaires polykystiques [[10],[11]]. On observe ainsi que l’EA à basse fréquence entraîne une diminution de l’expression de la GnRH au niveau de l’aire médiale préoptique hypothalamique ainsi que de la LH dans l’hypophyse. Par ailleurs elle va aussi augmenter la synthèse de bêta-endorphines de nature hypothalamo-hypophysaire et plasmatique [6] et la libération de CRH dans ce même noyau paraventriculaire chez la rate ovariectomisée [9] et permettre la modulation du cortisol [[12]].
En outre de nombreuses investigations ont démontré que l’acupunture, la moxibustion ou l’EA à basse fréquence influencent les niveaux de FSH, LH, estradiol (E2) et progestérone [5,9,[13],[14],[15],[16],[17],[18]]. Il s’avère que par exemple l’augmentation des œstrogènes plasmatiques par EA est liée à l’aromatisation extraglandulaire des androgènes [14], mais aussi par l’inhibition de la CRH d’origine ovarienne [2].
Action sur le flux sanguin ovarien : modulation par le système nerveux sympathique
L’acupuncture augmente le flux sanguin ovarien comme cela a été démontré par la stimulation EA à basse fréquence chez des rates avec ovaires polykystiques stéroïdes-induits. De nombreux travaux ont mis en évidence le rôle crucial du système nerveux sympathique dans le flux sanguin ovarien [2]. Après EA (2 Hz), l’activité du système sympathique décroit et le flux sanguin ovarien augmente, action engendrée via une réponse réflexe des nerfs sympathiques ovariens eux même régulés par les voies supraspinales [[19],[20]]. L’inhibition du système nerveux sympathique par EA (2Hz) sur des aiguilles placées au niveau de l’abdomen ou de la hanche de l’animal, correspond ainsi au territoire d’innervation de l’ovaire ou de l’utérus [[21]]. Chez la femme souffrant d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), l’EA à basse fréquence (2Hz) entraîne également une réduction de l’activité du système sympathique [[22]]. Par ailleurs, il a été démontré que l’EA (2Hz) module l’activité du système nerveux sympathique dans les ovaires en entraînant une décroissance de la concentration ovarienne de l’endothéline-1, de CRH et de NGF (nerve growth factor) [8,[23],[24],[25]], d’où régulation du flux sanguin ovarien par vasodilatation. Manni et coll. démontrent que l’EA à 2Hz entraîne une décroissance de l’activité sympathique en diminuant l’expression des récepteurs adrénergiques β2 aussi bien que celle des récepteurs neurotrophiques p75 (nerve growth factor receptor p75NTR ou NGFR qui permet le développement des neurones adrénergiques) [[26]].
Modulation du système endocrinien glucidique
L’hyperinsulinisme ou une résistance à l’insuline serait une des causes du SOPK caractérisé par l’association d’une spanioménorrhée ou d’une aménorrhée, d’un problème de stérilité, d’un hirsutisme, d’une obésité etc. et que 50% des patients présentant un SOPK le présenterait [[27],[28]]. L’EA (100Hz ou 2Hz) ou l’acupuncture réduit le poids corporel et la prise alimentaire, augmente la sensibilité à l’insuline, réduit la glycémie et les niveaux de lipides, stimule aussi le transport du glucose dans le muscle squelettique aussi bien chez les rats [[29],[30],[31],[32]] que l’être humain [[33],[34],[35]], le tout en rapport avec une modulation de la concentration plasmatique en leptine ou adiponectine [29,30,[36]]. L’acupuncture pourrait conduire à réduire le poids dans le SOPK et améliorer le cycle menstruel via la régulation de l’activité de la leptine et de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien [[37]].
Mécanismes physiologiques impliqués lors de la FIV avant transfert embryonnaire
Action sur le VEGF, le flux vasculaire utérin, le flux sanguin endométrial
En cas d’hypoxie dans le fluide folliculaire, le vascular endothelial growth factor (VEGF) sera produit, facteur de l’angiogenèse. Il est ainsi connu que des concentrations élevées de VEGF dans ce liquide peuvent être une des causes d’échec de la FIV [[38]]. Or, l’acupuncture module la production du vascular endothelial growth factor (VEGF) [17,[39],[40],[41]] (figure 1).
Figure 1. Structure cristalline de la VEGF-A, impliquée dans l’angiogenèse.
Avant le transfert de l’embryon, la pression artérielle et l’activité vasoconstrictive du système sympathique seront réduites par l’intermédiaire de l’action de l’acupuncture sur les bêta-endorphines et sur la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien [2]. Ainsi après huit séances d’EA (à 2 et 100 Hz) réparties sur quatre semaines, l’impédance (résistance) vasculaire dans les artères utérines chez les femmes stériles traitées par analogue de GnRH fut réduite de manière statistiquement significative et maintenue quinze jours après la fin du traitement EA [[42]]. L’inhibition du système nerveux sympathique semble être en corrélation avec cette diminution de la résistance vasculaire utérine [42,[43]], elle même en rapport avec l’augmentation de la concentration en bêta-endorphines [[44],[45]].
Sze So et coll. ont objectivé par contre que l’acupuncture réduisait le flux sanguin de l’endomètre mesuré par doppler entraînant une hypoxie endométriale qui améliore, elle, l’implantation de l’embryon [[46]].
Action sur le stress, l’anxiété et la dépression
L’association entre prévalence d’un syndrome dépressif et échec de FIV a été objectivée chez des femmes australiennes en traitement de stérilité [[47]] de même qu’avec l’anxiété et le stress [[48]]. Le tout suggère que le stress, l’anxiété et la dépression sont des composantes à traiter chez les femmes réalisant une FIV.
Ainsi les femmes ayant un échec de leur FIV ont une concentration en catécholamines (adrénaline et noradrénaline) supérieure à celles dont la FIV est une réussite [[49]]. On retrouve aussi une augmentation du cortisol et de la prolactine chez les femmes réalisant une FIV, non retrouvée chez celles qui bénéficient d’une laparoscopie sans relation avec une infertilité [[50]]. L’acupuncture montre que son efficacité à réduire le stress et l’anxiété à la fois avant et après le transfert d’embryon peut améliorer les taux de grossesse [[51]].
Le jour du transfert embryonnaire, l’acupuncture réduit aussi la concentration en cortisol et diminue l’anxiété [46]. Une autre étude observe que l’électroacupuncture augmente les taux de cortisol et de prolactine de manière significative, respectivement du 7ème au 13ème jour et du 5ème au 8ème jour après stimulation par agoniste de GnRH par rapport au groupe contrôle puis retourne à l’état basal physiologique au moment du transfert. Les auteurs concluent que l’acupuncture module les taux de prolactine et de cortisol de façon à ce que le corps retrouve son état homéostasique [12].
C’est en modulant les niveaux de neuropeptide Y (NPY) que l’acupuncture réduit la dépression, l’anxiété et le stress. Par exemple, le traitement acupunctural diminue l’anxiété comportementale chez les rats en augmentant la concentration du NPY dans l’amygdale [[52]]. De même, dans une groupe de femmes bénéficiant d’EA à 2Hz sur 5TR et 4GI, d’EA à 80Hz sur le 29E et d’acupuncture manuelle sur le 20VG et le 36E dans le cadre d’une analgésie pour aspiration ovocytaire lors d’une FIV, on observe une augmentation statistiquement significative (p<0,001) de la concentration du NPY dans le liquide folliculaire versus le groupe alfentanyl avec diminution du stress et de la prise d’antalgiques [[53]].
De nombreux mécanismes potentiels des effets de l’acupuncture ont été évoqués dans les troubles de l’humeur, l’anxiété et le stress [4,[54]]. Outre la modulation de l’augmentation du NPY, on retrouve aussi un accroissement de la concentration des peptides opioïdes [[55]], la restauration des taux de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) au niveau de l’hippocampe [[56]], l’atténuation du système nerveux sympathique [[57]] et son corollaire, l’augmentation de l’activité du système vagal [[58]], la modulation de la prolactine [12] et bien sûr l’influence sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [[59]].
Action sur le système immunitaire
Il semble que les échecs répétés des FIV soient en rapport avec une modulation locale et systémique inappropriée de la réponse des lymphocytes T CD4+ helper à réponse Th2 [[60]]. La libération de cytokines tels que les interleukine-4 (IL-4), IL-6, IL10 et IL-13 est associée à la réponse des lymphocytes Th2 qui favorisent les réactions humorales de type allergique avec activation des cellules éosinophiles et des plasmocytes. La grossesse réussie a été décrite comme un « phénomène Th-2 ». En effet, les taux sériques significativement élevés de cytokines à réponse Th2 (IL-6 et IL-10) sont détectés dans la grossesse normale, alors que chez les femmes avec avortements récurrents, les taux sériques des cytokines à réponse Th1 et l’IFN-γ sont plus élevés [[61]]. L’acupuncture pourrait améliorer la FIV en agissant sur ces cytokines [[62]]. L’acupuncture, l’EA ou la moxibustion moduleraient les concentrations de cytokines issues des réponses Th1 à médiation cellulaire ou Th2 à médiation humorale [[63],[64],[65]]. Ce qui semble confirmé par deux études parues en janvier 2012 qui montrent que sur un modèle de rates en échec d’implantation du blastocyste (par ingestion de mifépristone), l’acupuncture va améliorer l’état déficient de la muqueuse utérine en promouvant la sécrétion des cytokines à réponse Th2 (IL-4, IL-10) et en inhibant les cytokines à réponse Th1 (IL-1β, IL-2) [[66]], mais aussi en améliorant la sécrétion d’IL-12 et de LIF (leukemia inhibitory factor) [[67]].
Mécanismes physiologiques impliqués lors de la FIV après transfert embryonnaire
Connexine 43
L’implantation du blastomère serait améliorée après puncture des points 3F, 36E et 6Rte dès le premier jour de grossesse chez des rates gravides. Une relation avec la connexine 43 a été mise en évidence [[68]]. Les connexines sont des protéines transmembranaires qui s’assemblent en complexes de six unités, le connexon qui va ménager ainsi une jonction percée par un pore reliant les cytoplasmes des deux cellules contiguës entre les membranes de deux cellules voisines (figure 2). D’où l’importance de ces structures qui permettent le passage des éléments nécessaires tout particulièrement chez l’embryon car assurant ainsi la circulation des nutriments en attendant la formation du système sanguin.
Figure 2. Jonction gap avec son principal élément, le connexon et la la connexine, protéine formant les connexons (Mariana Ruiz LadyofHats [Public domain], via Wikimedia Commons).
Motilité utérine
L’observation des contractions utérines de haute fréquence (> 5,0 contractions/min) au moment du transfert embryonnaire a été associée à une implantation et un taux de grossesse nettement plus faible par transfert d’embryon par comparaison avec les femmes ayant une fréquence de contractions plus faibles (≤ 3,0 contractions/min). Cela peut entraîner l’expulsion mécanique d’embryons à partir de la cavité utérine [[69]]. D’où l’intérêt de les réduire [[70]].
Ainsi la puncture de 4GI entraîne une réduction statistiquement significative de la motilité utérine chez les rates gravides. Ce serait en rapport avec le rôle inhibiteur de l’expression de l’enzyme COX-2 par inactivation des prostaglandines [[71]]. De même, le traitement acupunctural de 6Rte contrôle aussi la motilité utérine pendant la grossesse [[72]].
Action sur les facteurs de réceptivité de l’endomètre lors de l’implantation
La stimulation des points 6Rte, 36E, 3F, 4VC, 3VC entrainent une amélioration de l’expression de la protéine du facteur d’inhibition de l’endomètre (LIF) et de l’ostéopontine (OPN) au niveau de l’utérus gravide d’un modèle de rate induite par citrate de clomifène (correspond à un syndrome des ovaires polykystiques) pendant la période d’implantation du foetus. On sait que ces deux facteurs cellulaires sont considérés comme les biomarqueurs les plus prometteurs de la réceptivité de l’endomètre lors de l’implantation du blastocyste et durant la grossesse. Par ailleurs, les taux sériques d’estradiol sont diminués de manière significative [[73]].
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