Jean-Marc Stéphan, Tuy Nga Brignol
Résumé : Introduction. La ferroptose est un mécanisme de mort cellulaire dépendant du fer. Son rôle semble de plus en plus essentiel dans les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les accidents ischémiques transitoires (AIT). L'électroacupuncture (EA) pourrait avoir un intérêt thérapeutique en inhibant ce processus par réduction du stress oxydatif et en régulant l'expression des protéines liées au métabolisme du fer.
Méthodes. Les études expérimentales montrent que l'EA peut inhiber la ferroptose et améliorer les fonctions neurologiques après un AVC ischémique. A la fréquence 2/100Hz, mais aussi 2/15Hz, l’EA peut ainsi diminuer le stress oxydatif, augmenter les niveaux de superoxyde dismutase (SOD), de glutathion (GSH), et de glutathion peroxydase 4 (GPX4), et améliorer les fonctions neurologiques chez les rats ayant subi par exemple une occlusion de l'artère cérébrale moyenne.
Résultats. Les essais cliniques randomisés indiquent que l'EA combinée à la thérapie médicale conventionnelle peut améliorer la fonction nerveuse et l'activité quotidienne chez les patients atteints de lésions vasculaires. Ainsi une étude a montré que l'EA à 2/15 Hz appliquée quotidiennement pendant 10 jours a amélioré l’AIT. Un autre ECR chez les patients ayant subi un AVC, l’EA à 2Hz a objectivé des effets thérapeutiques dans la récupération motrice des membres supérieurs.
Conclusion. Bien que les données précliniques soient prometteuses, des études supplémentaires sont nécessaires pour valider l'efficacité clinique de l'EA dans le traitement des AVC et des AIT.
Mots clés : Ferroptose - Accidents vasculaires cérébraux (AVC) - Accidents ischémiques transitoires (AIT) -Électroacupuncture (EA) - Stress oxydatif - Superoxyde dismutase (SOD) - Glutathion (GSH) - Glutathion peroxydase 4 (GPX4) - Malondialdéhyde (MDA).
Points essentiels
· Ferroptose et AVC : La ferroptose, une forme de mort cellulaire liée au métabolisme du fer, joue un rôle important dans les lésions neuronales post-AVC.
· Études expérimentales : Plusieurs études sur des modèles animaux montrent que l’EA 2/100Hz, 2/15Hz ou 2Hz réduit le volume d’infarctus cérébral, améliore les fonctions neurologiques et diminue les dommages oxydatifs par inhibition de la ferroptose, en réduisant ainsi le stress oxydatif, en régulant les protéines liées au fer (GPX4, GSH) et en activant des voies de signalisation comme Nrf2 et mTOR.
· Essais cliniques et méta-analyse : Les ECR indiquent que l’EA à la fréquence 2/15Hz ou 2Hz (250µs) combinée à des traitements conventionnels améliore les fonctions nerveuses chez les patients ayant subi un AVC ou un AIT. Une méta-analyse de 18 ECR (N=1411) confirme l’efficacité de l’EA sur des échelles d’évaluation clinique (NIHSS, indice de Barthel) comparée aux traitements standards.
· Perspectives : Bien que prometteuse, l’application clinique de l’EA dans le traitement des AVC nécessite des recherches supplémentaires pour valider son efficacité et ses mécanismes d’action.
Cerebral vascular lesions after ischemic stroke and transient ischemic attack: interest of electroacupuncture by action on ferroptosis
Abstract: Introduction. Ferroptosis is an iron-dependent mechanism of cell death. Its role seems to be increasingly essential in ischemic stroke and transient ischemic attacks (TIAs). Electroacupuncture (EA) could have a therapeutic interest by inhibiting this process by reducing oxidative stress and regulating the expression of proteins related to iron metabolism. Methods. Experimental studies show that EA can inhibit ferroptosis and improve neurological function after ischemic stroke. At the frequency 2/100Hz, but also at 2/15Hz, EA can thus decrease oxidative stress, increase the levels of superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), and glutathione peroxidase 4 (GPX4), and improve neurological functions in rats with middle cerebral artery occlusion, for example. Results. Randomized clinical trials (RCT) indicate that EA combined with conventional medical therapy may improve nerve function and daily activity in patients with vascular lesions. For example, one study showed that EA at 2/15 Hz applied daily for 10 days improved TIA. Another RCT in ischemic stroke patients, 2Hz EA objectified therapeutic effects in upper limb motor recovery. Conclusion. Although the promising preclinical data, further studies are needed to validate the clinical effectiveness of EA in the treatment of ischemic stroke and TIA. Keywords: Ferroptosis - Ischemic stroke - Transient Ischemic Attacks (TIAs) - Electroacupuncture (EA) - Oxidative Stress - Superoxide Dismutase (SOD) - Glutathione (GSH) - Glutathione Peroxidase 4 (GPX4) - Malondialdehyde (MDA).
Key points
· Ferroptosis and stroke: Ferroptosis, a form of cell death linked to iron metabolism, plays a significant role in post-stroke neuronal damage.
· Experimental studies: Several studies in animal models showed that EA 2/100Hz, 2/15Hz or 2Hz reduced the volume of cerebral infarction, improved neurological functions, and decreased oxidative damage by inhibition of ferroptosis, thereby reducing oxidative stress, regulating iron-related proteins (GPX4, GSH) and activating signaling pathways like Nrf2 and mTOR.
· Clinical trials and meta-analysis: RCTs indicated that 2/15Hz or 2Hz (250µs) EA combined with conventional therapies improved nerve function in patients with ischemic stroke or Transient Ischemic Attack (TIA). A meta-analysis of 18 RCTs (N=1411) confirms the effectiveness of EA on clinical rating scales (NIHSS, Barthel index) compared to standard treatments.
· Future prospects: Despite the promising preclinical results, the clinical application of EA in the treatment of stroke requires further research to validate its efficacy and mechanisms of action.
Dans un précédent article, nous avions examiné le rôle de la ferroptose dans les douleurs neuropathiques chroniques et l'intérêt de l'électroacupuncture (EA) dans leur traitement, étant donné que ces algies chroniques sont souvent résistantes aux analgésiques classiques [[1]]. La ferroptose pourrait être également impliquée dans les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et accidents ischémiques transitoires (AIT) et de ce fait, l’EA pourrait aussi avoir également un intérêt thérapeutique.
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Dr Jean-Marc Stéphan
Coordinateur du DIU d’acupuncture obstétricale Université de Lille - Faculté de Médecine
Président de l’association et de la revue « Acupuncture & Moxibustion »
*
ORCID : 0000-0002-3377-2280
Conflit d’intérêts : aucun
Dr Tuy Nga Brignol
Vice-Présidente de l’ASMAF-EFA
Rédactrice en chef de la revue « Acupuncture & Moxibustion »
*
ORCID : 0000-0002-3775-1209
Conflit d’intérêts : aucun
Annexe 1
Intérêt de la régulation à la hausse de l’a7nAChR, de mTOR (et de sa forme phosphorylée, p‑mTOR) ainsi que de SREBP1
Dans le contexte de l’AVC ischémique, où l’interruption du flux sanguin entraîne une cascade de stress oxydatif, d’inflammation et de dysfonctionnement métabolique, une modulation précise de la signalisation de la ferroptose peut offrir des avantages thérapeutiques importants. Voici comment l’augmentation (régulation à la hausse) de l’a7nAChR, de mTOR (et de sa forme phosphorylée, p‑mTOR) ainsi que de SREBP1 pourrait intervenir favorablement :
- Neuroprotection et modulation de l’inflammation grâce à a7nAChR L’alpha7 nicotinic acetylcholine receptor (a7nAChR) joue un rôle central dans la régulation de la réponse inflammatoire. Son activation renforce notamment la voie cholinergique anti-inflammatoire, ce qui permet de réduire la libération de cytokines pro-inflammatoires. Dans le cerveau post-ischémique, cette modulation est cruciale car elle atténue la réaction inflammatoire secondaire, souvent aggravée par la réponse au stress oxydatif qui, lui, favorise la ferroptose. En d’autres termes, l’upregulation de a7nAChR contribue à protéger les neurones en limitant la cascade inflammatoire qui pourrait sinon amplifier les lésions liées à la peroxydation lipidique.
- Promotion de la survie cellulaire et de la réparation via mTOR/p‑mTOR. La voie mTOR, particulièrement lorsqu’elle est activée (p‑mTOR indique son état phosphorylé et fonctionnel), régule des processus clés comme la croissance cellulaire, la synthèse protéique et la réparation des tissus. Dans un AVC ischémique, la stimulation de mTOR peut favoriser la récupération en aidant les cellules à synthétiser de nouvelles protéines et à restaurer les fonctions métaboliques indispensables, malgré le stress oxydatif intense. Par ailleurs, mTOR intervient dans la maturation et l’activation de SREBP1, reliant ainsi la gestion de la survie cellulaire à la régulation du métabolisme lipidique.
- Rôle de SREBP1 dans la régénération membranaire SREBP1, facteur de transcription dédié à la lipogenèse, active l’expression des gènes indispensables à la synthèse des acides gras et à la réparation des membranes cellulaires. Dans le contexte ischémique, où la peroxydation des lipides fragilise les membranes neuronales, une régulation à la hausse de SREBP1 peut favoriser la reconstruction membranaire endommagée. Ainsi, même si une augmentation de la lipogenèse peut potentiellement accroître la présence de substrats susceptibles à la peroxydation, lorsque ce mécanisme est bien balancé avec des défenses antioxydantes (notamment par l’action du a7nAChR et d’autres systèmes cytoprotecteurs), il contribue à la restauration de l’intégrité cellulaire.
- Équilibre entre élimination des cellules irréversiblement endommagées et survie des cellules réparables Dans l’AVC ischémique, une partie des neurones subit des dommages sévères et leur élimination peut être bénéfique pour limiter l’inflammation et prévenir la propagation des lésions. La modulation de la ferroptose, par le biais de ces voies, offre la possibilité d’éliminer de manière contrôlée les cellules irrécupérables tout en permettant aux cellules moins endommagées de bénéficier des signaux de survie et de réparation. Cette double fonction – suppression ciblée de cellules endommagées et promotion de la récupération chez les neurones susceptibles de se régénérer – est un avantage majeur dans le rétablissement post-ischémique.
En synthèse, l’up régulation coordonnée de l’a7nAChR, de mTOR/p‑mTOR et de SREBP1 dans le cadre de la signalisation de la ferroptose présente plusieurs avantages dans l’AVC ischémique :
- Elle contribue à la neuroprotection en limitant l’inflammation et le stress oxydatif.
- Elle favorise la survie cellulaire et la restauration membranaire, essentielles pour la récupération des neurones.
- Elle permet un équilibre dynamique entre l’élimination des cellules irrémédiablement endommagées et la stimulation de mécanismes de réparation dans les cellules survivantes.
Ces mécanismes intégrés pourraient réduire l’extension des lésions cérébrales et améliorer le pronostic fonctionnel des patients victimes d’un AVC ischémique.
Annexe 2
Rapport entre IL-17 / IL-10, Glutathion peroxydase 4 (GPX4), SOD et ferroptose
Les interleukines IL-17 et IL-10 jouent des rôles importants dans la régulation de l'inflammation et du système immunitaire. Il faut rappeler que l’IL-17 est une cytokine pro-inflammatoire, tandis qu'IL-10 est anti-inflammatoire. Ces cytokines peuvent influencer le stress oxydatif, un processus où des radicaux libres endommagent les cellules.
La Glutathion peroxydase 4 (GPX4) et la Superoxyde dismutase (SOD) sont des enzymes antioxydantes essentielles pour protéger les cellules contre les dommages oxydatifs. GPX4 réduit les hydroperoxydes lipidiques, tandis que SOD neutralise les radicaux superoxydes.
Le lien entre ces cytokines et ces enzymes réside dans leur rôle dans le stress oxydatif et l'inflammation. Par exemple, une production excessive d'IL-17 peut augmenter le stress oxydatif, ce qui pourrait affecter l'activité de GPX4 et SOD. En revanche, IL-10 pourrait réduire le stress oxydatif en modulant les réponses inflammatoires.
Comme on le sait, la ferroptose est une forme de mort cellulaire régulée, dépendante du fer, caractérisée par une accumulation de peroxydes lipidiques toxiques. Elle est étroitement liée à l'activité de GPX4, une enzyme clé qui protège les cellules contre cette accumulation. Lorsque GPX4 est inhibée ou que le glutathion (GSH) est épuisé, les cellules deviennent vulnérables à la ferroptose.
Les cytokines comme IL-17 et IL-10 peuvent influencer indirectement la ferroptose via leurs effets sur l'inflammation et le stress oxydatif. Par exemple :
IL-17, en tant que cytokine pro-inflammatoire, peut augmenter le stress oxydatif, favorisant potentiellement les conditions propices à la ferroptose.
IL-10, en revanche, pourrait jouer un rôle protecteur en réduisant l'inflammation et en modulant les niveaux de stress oxydatif.
La SOD (superoxyde dismutase) joue également un rôle important en neutralisant les radicaux superoxydes, ce qui peut limiter les dommages oxydatifs et retarder l'initiation de la ferroptose.
En résumé, ces molécules et enzymes interagissent dans un réseau complexe où l'inflammation, le stress oxydatif et la régulation des lipides membranaires influencent la susceptibilité des cellules à la ferroptose.
Notes
[1]. La voie Nrf2 joue un rôle clé dans la régulation de la ferroptose, un type de mort cellulaire dépendant du fer et caractérisé par une peroxydation lipidique excessive. Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) est un facteur de transcription qui active l'expression de gènes impliqués dans la réponse antioxydante et la régulation du métabolisme du fer. Son activation permet de limiter les dommages oxydatifs et de protéger les cellules contre la ferroptose. Dans certaines pathologies, comme les maladies neurodégénératives et certains cancers, la modulation de la voie Nrf2 pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. En inhibant la ferroptose, Nrf2 contribue à la survie cellulaire, mais son activation excessive peut aussi favoriser la résistance des cellules cancéreuses aux traitements.
[2]. La voie p53/SLC7A11 décrit l'axe fonctionnel reliant le rôle majeur du facteur de transcription p53 à la régulation du transporteur SLC7A11. Rôle de p53 : p53 est connu comme le « gardien du génome » en raison de sa capacité à induire l’arrêt du cycle cellulaire, l’apoptose ou la sénescence en réponse à divers stress cellulaires. Outre ces fonctions classiques, p53 exerce aussi des actions sur le métabolisme cellulaire, notamment en modulant la réponse antioxydante.
Fonction de SLC7A11 : SLC7A11 est la sous-unité légère du système x_c⁻, un antiporteur qui échange l'importation de cystine contre l'exportation de glutamate. La cystine est ensuite réduite en cystéine, un acide aminé essentiel pour la synthèse du glutathion, le principal antioxydant intracellulaire. Une augmentation du glutathion permet de neutraliser les espèces réactives de l’oxygène et de prévenir la peroxydation lipidique.
L'interaction entre p53 et SLC7A11 : p53 peut exercer un contrôle transcriptionnel direct sur SLC7A11. En réprimant son expression, p53 diminue l’importation de cystine, compromet la synthèse du glutathion et, par conséquent, augmente le stress oxydatif dans la cellule. Ce déficit en glutathion rend la cellule plus vulnérable à une accumulation de peroxydation lipidique, favorisant ainsi l’initiation de la ferroptose (mode de mort cellulaire non apoptotique, fortement dépendant de l’ion fer et de la peroxydation lipidique).
[3]. Le MDA, ou malondialdéhyde, est un sous-produit bien reconnu de la peroxydation lipidique. Lorsqu’un stress oxydatif agit sur les acides gras polyinsaturés des membranes cellulaires, il en résulte la formation de produits de dégradation, dont le MDA est l’un des plus importants. Sa présence dans la cellule est ainsi largement utilisée comme un marqueur de l’oxydation des lipides et, par extension, de l’état de stress oxydatif qui peut endommager les structures cellulaires.
[4]. La CAT est l’abréviation de la catalase, une enzyme antioxydante essentielle au maintien de l’équilibre redox dans la cellule. Dans le contexte de la ferroptose, rôle majeur de la catalase est de décomposer le peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) en eau et en oxygène. Ce mécanisme de détoxication permet de limiter l’accumulation de ROS (espèces réactives de l’oxygène) qui, par le biais de réactions comme celle de Fenton, peuvent générer des radicaux hydroxyles capables d’initier la peroxydation lipidique.
[5]. La TfR1 (Transferrin Receptor 1) est un récepteur membranaire clé dans la régulation de l’homéostasie du fer. Elle assure l'importation du fer en se liant au complexe fer–transferrine et en facilitant son endocytose dans la cellule. Dans le cadre de la ferroptose, la TfR1 joue un rôle déterminant en modulant la quantité de fer intracellulaire. En effet, une surexpression de la TfR1 peut augmenter l'apport en fer, ce qui se traduit par une accumulation de fer labile. Ce fer catalyse la production de radicaux hydroxyles, conduisant à la peroxydation lipidique des membranes cellulaires, un processus central dans l'initiation de la ferroptose.
[6]. NCOA4 signifie Nuclear Receptor Coactivator 4 (coactivateur nucléaire des récepteurs de type 4). Ce facteur a initialement été identifié pour son rôle dans l’activation transcriptionnelle des récepteurs nucléaires, mais il est surtout reconnu aujourd’hui pour son implication dans la régulation du métabolisme du fer au niveau cellulaire.
FTH1 correspond à Ferritin Heavy Chain 1, c’est-à-dire la chaîne lourde de la ferritine, une protéine cruciale pour le stockage sécurisé du fer à l’intérieur des cellules. Ensemble, le complexe NCOA4–FTH1 joue un rôle central dans un processus appelé ferritinophagie, qui est une forme d’autophagie sélective. Dans ce processus, NCOA4 se lie à FTH1 (la partie lourde de la ferritine) pour guider cette protéine vers les lysosomes où elle est dégradée. Cette dégradation permet la libération du fer stocké, contribuant ainsi à l’homéostasie du fer intracellulaire. La régulation de ce système est particulièrement importante, notamment dans le contexte de la ferroptose, car une libération excessive de fer libre peut catalyser des réactions générant des radicaux libres responsables de la peroxydation lipidique, déclenchant ainsi cette forme spécifique de mort cellulaire.
[7]. Un super-enhancer est une longue région du génome formée d’un ensemble de plusieurs enhancers classiques (quelques centaines à quelques milliers de paires de bases) qui coopèrent pour recruter massivement des facteurs de transcription et des co-activateurs. Ils contrôlent l’expression de gènes essentiels au maintien de l’identité cellulaire ou, dans certains cas, à la progression tumorale. Les super-enhancers sont aujourd’hui des cibles prometteuses en thérapeutique anti-cancéreuse. Des molécules modulant leur stabilité (inhibiteurs de BRD4, Cdk9, p300/CBP) montrent déjà des résultats précliniques encourageants. Par ailleurs, l’étude des super-enhancers en développement embryonnaire éclaire les mécanismes fins de la différenciation et de l’épigenèse, notamment via le remodelage de la méthylation de l’ADN et de la structure de la chromatine.
[8]. Le gène HDAC7 a pour rôle la déacétylation des histones pour moduler l’expression génique, maintien de l’intégrité vasculaire, répression de l’inflammation, protection et plasticité neuronale. De fait, la modulation sélective de HDAC7 émerge comme stratégie pour restreindre les dommages vasculaires et inflammatoires après AVC.
Références
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